|
Синдром геморрагического диатеза |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
06.06.2009 00:47 |
Синдром геморрагического диатеза
Геморрагический диатез - это синдром, основными клиническими признаками которого являются повышенная кровоточивость, склонность к повторным кровотечениям и кровоизлияниям, самопроизвольным или после незначительных травм.
Можно выделить три основных пути патогенеза геморрагического диатеза (см. схему)
Первый путь - нарушение тромбоцитарного звена гемостаза - уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопении) или нарушение их функционального состояния (тромбоцитопатии). Чаще всего в клинической практике встречается тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа). Второй путь - нарушение плазменного звена патогенеза вследствие дефицита факторов свертываемости или противосвертывающей системы - коагулопатии. Типичным представителем этой группы является гемофилия. Третий путь - нарушения сосудистой стенки - вазопатии; геморрагический васкулит.
Клинические типы кровоточивости
В основе клинических проявлений геморрагического диатеза лежит геморрагический синдром. Тщательно собранный анамнез и объективное исследование позволяют выявить тип кровоточивости, что имеет большое значение для дифференциального диагноза геморрагического диатеза. Выделяют пять клинических типов кровоточивости.
Для гематомного типа характерны следующие признаки:
- массивные, глубокие, напряженные и болезненные кровоизлияния в крупные суставы, мышцы, под апоневрозы и фасции, в подкожную и забрюшинную клетчатку;
- профузные спонтанные посттравматические или послеоперационные кровотечения, в том числе из внутренних органов (желудочно-кишечные, почечные), которые нередко возникают не сразу после операции или травмы, а через несколько часов.
Петехиально-пятнистый (синячковый) тип характеризуется:
- поверхностными кровоизлияниями в кожу, они не напряжены, безболезненны, не сдавливают и не разрушают окружающие ткани;
- кровоподтеками (синяками) на коже, которые больше петехий по размерам, но также не напряжены и безболезненны; петехии и синячки возникают спонтанно или при малейшей травматизации.
- десневые, носовые и маточные кровотечения.
Для смешанного, синячково-гематомного типа, характерны:
- петехиальные высыпания и синячки, которые возникают раньше гематом;
- гематомы в забрюшинной и подкожной клетчатке, как правило, немногочисленные, но больших размеров, практически отсутствуют кровоизлияния в суставы и их деформация.
Васкулитно-пурпурный тип характеризуется:
- геморрагическими высыпаниями на коже, чаще всего симметричными; элементы сыпи ограничены, слегка приподняты над кожей, их появлению нередко предшествуют волдыри или пузырьки, которые затем пропитываются кровью; геморрагические элементы могут сливаться, эпидермис над ними некротизируется с образованием корочки; после исчезновения сыпи остаются очаги пигментации кожи;
- кровотечениями из внутренних органов - желудочно-кишечными, почечными.
Ангиоматозный тип характеризуется:
- упорными и повторяющимися кровотечениями одной-двух, реже больше локализаций (например, носовые, легочные);
- отсутствием спонтанных и посттравматических кровоизлияний в кожу, подкожную клетчатку.
ГЕМОФИЛИЯ У ДЕТЕЙ
Гемофилия - сцепленное с полом заболевание, вызванное наследственным дефицитом плазменных факторов свертывания крови VIII или IX - важнейшего звена в системе свертывания крови. Главный компонент факторов VIII и IX кодируется геном, локализованным в x-хромосоме, поэтому болеют гемофилией исключительно мальчики, а носителями дефектного гена являются женщины.
Выделяют классическую гемофилию, или гемофилию А (ГА), обусловленную дефицитом фактора VIII; гемофилию В (ГВ), или болезнь Кристмасса - дефицит фактора IX и гемофилию С (ГС) - дефицит фактора XI плазмы. Описаны у детей и взрослых приобретенные дефициты факторов VIII и IX при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, связанные с появлением антител к этим факторам
Генетика
Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 15-20 на 100 тыс. мужчин или 1:10 тыс. новорожденных мальчиков. В России такой статистики нет. Гемофилия С встречается часто на Ближнем Востоке (Йемен, Израиль), в двух крупных изолятах Великобритании среди евреев-ашкенази ГС составляет около 4%, в других регионах мира частота ГС не превышает 1%. Bo всем мире число больных гемофилией неуклонно увеличивается, что связано с прогрессом в лечении, достижением больными репродуктивного возраста. Наследственный (семейный) характер заболевания имеют 70-80% больных, остальные - спорадический. Мутации в гене возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в онтогенезе. Это означает, что в 80-86% спорадических случаев гемофилии матери являются носителями мутации, возникшей в зародышевых клетках их отца. Обнаружена четкая корреляция между возрастом отца и вероятностью получения от него мутации дочерью-носительницей (средний возраст отца составлял 40 лет).
Выделяют тяжелую, среднетяжелую, легкую, стертую формы заболевания. У здоровых лиц уровень АГФ VIII и IX колеблется от 50% до 150%, а процентное соотношение разных по тяжести форм гемофилии, по разным данным, следующее: тяжелая гемофилия - 50-70%, среднетяжелая - 15-30%, легкая - 15-20%. Клинически тяжесть заболевания не всегда соответствует уровню дефицитного фактора.
При тяжелой гемофилии уровень факторов VIII и IX составляет менее 3%, при уровне менее 1% заболевание оценивают как очень тяжелое. Для таких больных характерны спонтанные кровотечения без отчетливой связи с травмой.
При среднетяжелой форме (уровень АГФ от З% до 5%) кровотечения возникают при небольшой травме, имеют "отсроченный" период после травмы. При легкой (уровень АГФ - от 5% до 15%) кровотечения возникают при отчетливой травме, после хирургических вмешательств.
Стертая или латентная гемофилия (уровень АГФ от 15% до 50%) проявляется кровотечениями после серьезных травм или больших операций.
Диагностика
Клинически определить вид (тип) гемофилии А, В или С невозможно, для этого проводят специальные лабораторные тесты.
Определение носительства гемофилии А основано на исследовании полиморфизма ДНК. Точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи. Второй метод - определение свертывающей активности фактора VIII и использование отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части. Таким образом может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии. Используется также прямой метод определения мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям.
Мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Гемофилия В также может быть определена путем измерения активности плазменного фактора IX в 60-70% случаев.
Пренатальная диагностика гемофилии может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности АГФ VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника менее применима для диагностики гемофилии В.
Клиническая картина
У новорожденных гемофилия может быть заподозрена при обширной кефалогематоме при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти. Характерной особенностью "гемофильного" кровотечения является его отсроченность во времени, поздний характер (спустя несколько часов после события).
При лабораторном обследовании труднее диагностируется гемофилия В, поскольку в первые месяцы жизни уровень фактора IX снижен и у здоровых детей.
В грудном возрасте геморрагический синдром может проявиться подкожными гематомами при попытке ребенка вставать в кроватке, ходить, подслизистыми кровоизлияниями при прорезывании зубов.
Первые кровоизлияния в суставы также возможны в грудном возрасте. Примерно 1/3 детей, по нашим данным, в грудном возрасте при тяжелой гемофилии уже имели клинические симптомы заболевания.
С увеличением двигательной активности детей наиболее частым видом кровотечений становятся кровоизлияния в суставы и мышцы. Сегодня от 10% до 15% подростков и 3/4 взрослых, больных гемофилией, имеют хроническую гемофильную артропатию 1-2 и более суставов в странах, где не проводятся своевременная диагностика, адекватное лечение и профилактика, и больные получают заместительную терапию по обращаемости.
У части детей школьного возраста третьим по частоте видом кровотечений при гемофилии является почечное, иногда это единственный эпизод, у других детей он повторяется неоднократно. У 40-50% детей наряду с дефектом свертывания имелись различные аномалии мочевыделительной системы: поясничная и тазовая дистопии почки, удвоение чашечно-лоханочной системы, подковообразная почка, нарушение ротации почек, признаки дизэмбриогенеза, патологическая подвижность, синдром Фрейли, признаки дисметаболической нефропатии. В связи с этим детям с повторными эпизодами макрогематурии, при отсутствии указаний на травму, следует проводить УЗИ почек и внутривенную урографию, исследовать суточную мочу на кристаллурию, чтобы провести соответствующую коррекцию лечения.
Следующими по частоте являются кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые, желудочно-кишечные.
Кровотечениями высокого риска для здоровья и жизни являются кровотечения в ЦНС - внутричерепные и спинномозговые, ретрофарингеальные и ретроперитонеальные. Кровотечения, вызывающие поражение периферических нервов связаны с кровоизлияниями в пояснично-подвздошную мышцу (бедренный нерв), мышцы плеча (срединный и локтевой нервы), икроножную мышцу (большеберцовый нерв), ягодицы (седалищный).
Лечение
Общие принципы лечения больного гемофилией ребенка должны включать предварительный осмотр педиатром, гематологом, стоматологом, ортопедом желательно психологом и генетиком. Необходима координация действий всех специалистов. Должна быть составлена программа для каждого ребенка, определен вид геморрагического эпизода, при котором может быть оказана помощь на дому, амбулаторная или стационарная. При отсутствии кровотечений определяется частота обращений к специалисту для планового обследования (выявление инфицированности вирусами гепатитов, оценка функционального состояния печени). Один раз в год ребенок должен быть обследован на наличие ингибитора к факторам VIII или IX.
Заместительная терапия. В лечении больных гемофилией основным компонентом является своевременная адекватная заместительная терапия, восполняющая уровень дефицитного фактора.
Среди методов лечения больных гемофилией применяются следующие: лечение по факту возникшего кровотечения (по обращаемости), лечение на дому и профилактика.
Наиболее прогрессивный из этих методов - профилактический. Его целью является поддержание дефицитного фактора на уровне около 5% от нормы, что предупреждает кровоизлияние в суставы и мышцы. Профилактическое лечение в странах Западной Европы продолжается более 30 лет. Начинают его обычно в возрасте от 1-2 лет или сразу после первого гемартроза. Вводятся препараты 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (более продолжителен период выведения фактора IX) из расчета 25-40 МЕ/кг массы тела. Длительность профилактического лечения зависит от необходимости сохранения суставов в режиме гемостатической защиты и хорошего функционального состояния и может составлять от нескольких месяцев до нескольких десятилетий.
Наиболее распространенным в развитых странах мира является метод лечения на дому. Применяется при нетяжелых геморрагических кризах (носовые, десневые, поверхностные ранения кожи, при первых симптомах кровотечения в сустав после ушиба). Предварительно родителей обучают правилам введения препарата, технике внутривенных пункций, оказанию помощи при появлении аллергической реакции. Правилом являются сообщение родителей в соответствующий центр (отдел) о появлении кровотечения у ребенка, согласование вводимой первой дозы препарата, даты окончания лечения.
Лечение по факту возникновения кровотечения остается наиболее распространенным методом лечения больных гемофилией в странах с недостаточным обеспечением средствами заместительной терапии. Большинство детей страдают прогрессирующей артропатией, являются инвалидами, социально дезадаптированы. Использование криопреципитата, концентрата нативной плазмы, свежезамороженной плазмы (СЗП) ведет к тому, что частота носительства вирусов гепатита С и В остается высокой. В настоящее время известно большое количество различных препаратов факторов VIII и IX разной степени очистки и способов обработки плазмы.
Терапия эпизодов кровотечения имеет некоторые отличия при гемофилии А и В: при остром гемартрозе доза факторов VIII должна быть 25 ед/кг каждые 12 часов. Если сустав остается болезненным, лечение продолжается еще 2 дня. При гемофилии В доза фактора IX 15 ед/кг каждые 24 часа, далее - как при гемофилии А. При той и другой форме рекомендуется преднизолон коротким курсом 2-1 мг/кг в течение 3 дней. При повторных кровоизлияниях в сустав, на фоне текущего синовиита, артропатии, недостаточном эффекте проводимой терапии или невозможности адекватной терапии следует решать вопрос с ортопедом-гематологом о более агрессивном лечении - медикаментозной или хирургической синовэктомии. При кровотечениях в мышцу применение заместительной терапии может быть более длительным, поскольку особенностью кровотечений является "подливание" в нее после расширения режима и отмены фактора.
Одновременно с заместительной терапией при гемартрозе и мышечном кровотечении должно быть назначено дополнительно физиотерапевтическое лечение. В результате комплексной терапии, сокращается пребывание ребенка в стационаре, уменьшается риск формирования хронических синовиитов и артропатий. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме - 2-3 процедуры по 8-10 минут ежедневно, что позволяет проводить повторные курсы УВЧ в течение года на один и тот же очаг поражения.
После УВЧ и купирования болевого синдрома и отека последовательно могут быть использованы электро- и фонофорез гидрокортизона сукцината, димексида. При остаточных явлениях кроме фонофореза желательно использовать магнитотерапию (ежедневно в течение 10-12 дней). Все процедуры проводятся на фоне заместительной терапии факторами, криопреципитатом. После окончания физиотерапевтического лечения показана ЛФК.
При гемартрозе со значительном увеличением сустава, резко выраженной болевом синдроме может быть показана пункция сустава, с целью декомпрессии проводится аспирация крови с последующим введением в сустав кортикостероидных гормонов (гидрокортизон, дипроспан и др.) с противовоспалительной, гемостатической, рассасывающей целями, так как полного рассасывания излившейся крови из крупного сустава не происходит, что становится одной из причин синовиита. При повторных гемартрозах, в том числе на фоне хронического синовиита, может быть проведен курс внутрисуставных введений кортикостероидов в количестве 3-5 через 1-2 дня под прикрытием АГФ.
Эпизоды макрогематурии требуют заместительной терапии фактора VIII по 50 ед/кг каждые 12 часов, при отсутствии эффекта лечение продолжается еще 3-5 дней в сочетании с преднизолоном по 2-1 мг/кг в течение 3-5 дней. При гемофилии В тактика лечения такая же, но доза фактора IX может быть 25 ед/кг. Ингибиторы фибринолиза (Е-аминокапроновая кислота, транэксамовая кислота) не следует применять при почечных кровотечениях из-за опасности формирования внутрипочечных тромбов и развития ОПН. Лечение при почечном кровотечении следует проводить в стационаре.
При кровотечениях носовых, из полости рта рекомендуемая доза фактора VIII 25 ед/кг, фактора IX - 15 ед/кг. Учитывая высокий уровень плазминогена (плазмина) в слизистой полости рта после ранения, обязательно назначение ингибиторов фибринолиза - Е-АКК 100 мг/кг каждые 6 часов орально, транэксамовой кислоты 50 мг/кг также через каждые 6 часов. Каждый из препаратов назначается на 7 дней. При носовом кровотечении следует избегать тугой тампонады (удаление такого тампона может сопровождаться кровотечением). У ребенка, больного гемофилией, необходимо проводить своевременную санацию зубов, чтобы избежать кровотечений. Пища должна быть протертой и не горячей до эпителизации слизистой оболочки полости рта.
При желудочно-кишечных кровотечениях доза фактора VIII не менее 50 ед/кг каждые 6 часов в течение 5 дней, при гемофилии В - 25 ед/кг в таком же режиме. Следующие 4 дня доза остается прежней, увеличивается интервал до 12 часов при ГА и до 24 часов при ГВ. Ребенка с желудочно-кишечным кровотечением следует госпитализировать и под защитой АГФ провести эндоскопическое исследование для определения топики кровотечения. Это могут быть эрозивный эзофагит, гастродуоденит, острые язвы желудка или язвенная болезнь 12-перстной кишки. В случае обнаружения перечисленных причин кровотечения наряду с заместительной терапией назначается соответствующее лечение.
Как уже указывалось выше, большой риск представляют кровотечения в ЦНС. Ребенка следует госпитализировать. Заместительная терапия проводится фактором VIII в дозе 50-75 ед/кг каждые 6-8 часов в первые сутки, затем каждые 12 часов 8 дней при ГА и 3 дня при ГВ. Далее каждые 12 часов в течение недели при ГА и каждые 24 часа в течение 12 дней при ГВ. Обязательны консультация невролога, нейрохирурга, проведение компьютерной томографии головного мозга для решения вопроса об оперативном лечении.
При внутричерепных кровотечениях показана дегидратация (диакарб, триампур), противосудорожные препараты, ингибиторы фибринолиза.
Ретрофарингеальные и ретроперитонеальные кровотечения требуют госпитализации. Рекомендуемая доза факторов VIII и IX составляет 50 ед/кг каждые 12 часов в течение недели, далее до полного разрешения 1 раз в сутки в прежней дозе.
Из вспомогательных средств лечения используется синтетический аналог вазопрессина - десмопрессин в дозе 0,3-0,4 мкг/кг в 30 - 50 мл физиологического раствора внутривенно медленно (в течение 15-20 минут). Доказано, что этот препарат повышает уровень АГФ в 4 раза.
Максимальный эффект отмечается через 1-1,5 часа. Если в течение 3 дней эффект отсутствует, продолжать лечение не следует. Кроме внутривенного способа введения десмопрессин может быть введен интраназально. Детям рекомендуется одна мерная доза - 150 мкг. Применение десмопрессина может сопровождаться бессимптомными приливами к лицу, гипонатриемией и судорожным синдромом у детей до 2-летнего возраста. Поэтому во время лечения рекомендуются ограничение жидкости, измерение диуреза.
Сопроводительными средствами лечения могут быть аналгетики, противовоспалительные препараты. Аналгетики содержат аспирин и антигистаминные препараты, которые угнетают агрегацию тромбоцитов, удлиняют время кровотечения, что может отрицательно влиять на гемостаз. О назначении кортикостероидов упоминалось выше. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) применять у больных гемофилией следует очень осторожно, поскольку они тоже обладают гипокоагуляционными свойствами.
У части детей, больных гемофилией, применяемые гемостатические препараты приводят к появлению циркулирующих антикоагулянтов - ингибиторов (антител), направленных против фактора VIII или IX. Чаще появление ингибитора регистрируется при тяжелой ГА в возрасте от 1 года до 10 лет. Прямой зависимости от частоты введения факторов, полученной дозы не установлено.
Кроме перечисленных методов предложены несколько протоколов лечения ингибиторной гемофилии, где используется одновременно или последовательно иммуноглобулин, кортикостероиды, циклофосфан, циклоспорин А. Эти протоколы известны как Шведский и Боннский.
Частота появления ингибитора к фактору IX значительно меньше, чем при гемофилии А (менее 5%). При их появлении успешно используются концентрат активированного протромбинового комплекса и рекомбинантный фактор. Назначаемые дозы такие же, как при ГА.
Итак, в настоящее время решены проблемы выявления носительства гена гемофилии и пренатальной диагностики. Созданы современные средства заместительной терапии, безопасные относительно передачи ряда вирусных инфекций. Разработаны принципы лечения различных видов кровотечений. Применяются консервативные и хирургические методы коррекции гемофильных артропатий. Но практическое применение современных методов лечения ограничено высокой стоимостью препаратов. Остается проблемой устранение дефекта на уровне гена или его участка. Есть попытки переноса части гена, ответственного за синтез АГФ, в клетки-носители (фибробласты, гепатоциты, миоциты и т.д.), в которых синтезируются факторы VIII и IX.
У этих клеток короткий срок жизни, синтез факторов прекращается, поэтому такой способ в клинике вполне мог бы заменить введение факторов только на время большой операции и длительного восстановительного лечения. Разрабатывались другие носители для факторов - липосомы, в которые помещали факторы, но время циркуляции оказалось коротким. Окончательно не решена проблема появления и элиминации ингибитора, поскольку установлено его присутствие до лечения АГФ. Предсказать длительность циркуляции ингибитора невозможно. Высказывается предположение, что появление ингибитора обусловлено не количественным дефицитом факторов, а синтезом неактивного и потому "чужого" белка.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
