|
Антибактериальные химиотерапевтические лекарственные препараты. Цефалоспорины, макролиды, тетрациклины. |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 13:33 |
Цефалоспорины.
Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. его полусинтетические производные получили название – цефалоспорины. К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и другие. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота. Цефалоспорины. Путь введения Поколения цефалоспоринов 1 2 3 4 Парентеральный (внутривенно, внутримышечно) Цефазолин, Цефалотин, Цефапирин, Цефалоридин, Цефрадин. Цефуроксим (зинацеф), Цефамандол, Цефокситин, цефоницид, цефпрозил, цефметазол, цефотетан, цефоранид. Цефотаксим, цефтриаксон (роцефин), цефтризоксим, цефоперазон, цефтазидим (фортум), цефтизоксим, моксалактам. Цефепим (максипим), цефпиром. Энтеральный (внутрь) Цефалексин, Цефадроксил (дурацеф), Цефрадин. Цефуроксим (зиннат), цефаклор, цефуроксимаксетил, лоракарбеф, цефпрозил. Цефиксим, цефподоксим-проксетил, цефтибутен, цефетамед-пивоксил. По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами. Так, обе группы антибиотиков содержат ?-лактамное кольцо. Однако имеются существенные различия. Структура пенициллинов включает тиазолидоновое кольцо, а цефалоспоринов – дигидротиазолиновое кольцо. Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим действием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. По антимикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к пенициллиназе, но многие цефалоспорины разрушаются ?-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко они называются цефалоспориназами). Цефалоспорины условно подразделяются на четыре поколения лекарственных препаратов. Представители первого поколения особенно активны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков) к ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcences, индолположительных протеев, бактероидов (Bacteroides fragilis). Спектр действия цефалоспоринов второго поколения включает таковой для лекарственных препаратов первого поколения, который дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд лекарственных препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситим, цефметазол, цефотетан). Все лекарственные препараты этой группы менее активны, чем лекарственные препараты первого поколения по влиянию на грамположительных кокков. Синегнойная палочка не чувствительна к ним. Для лекарственных препаратов третьего поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных кокков. На грамотрицательные кокки действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины второго поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этого возбудителя, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалтам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие ?-лактамазы. Важным свойством для большинства цефалоспоринов третьего поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер. У цефалоспоринов четвёртого поколения ещё более широкий антимикробный спектр, чем у цефалоспоринов третьего поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазы. На бактероидов влияют незначительно. Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяются на две группы лекарственных препаратов: лекарственные препараты для энтерального и парентерального применений. Большинство цефалоспоринов плохо всасывается из пищеварительного тракта. Однако часть лекарственных препаратов абсорбируется достаточно хорошо и поэтому вводится энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90 %. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Через гематоэнцефалический барьер лекарственные препараты первого и второго поколений практически не проникают. Вместе с тем. Как уже отмечалось, многие цефалоспорины третьего поколения проникают в ткани головного мозга. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы крови. Большинство лекарственных препаратов выделяются почками (фильтрацией и секрецией), отдельные лекарственные препараты – преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Применяются цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель – палочка Фридлендера – Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются лекарственными препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначаются цефтазидим и цефоперазон. Лекарственным препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать лекарственные препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например, цефуроксим, цефалоспорины третьего поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд лекарственных препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis). Цефалоспорины у значительного процента пациентов вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрёстная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие лекарственные препараты обладают местным раздражающим действием (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном – флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Иногда цефалоспорины вызывают псевдомембранозный колит. Лекарственные препараты. Применяемые энтерально, могут вызвать диспепсические явления. При назначении некоторых лекарственных препаратов (цефоперазон и другие) иногда отмечается гипопротромбинемия.
Прочие антибиотики, имеющие в структуре ?-лактамное кольцо.
Карбапенемы.
К этой группе лекарственных препаратов относится имипенем, являющийся высокоактивным полусинтетическим антибиотиком с широким спектром действия. Он является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к ?-лактамазам, но разрушается дегидропептидазой-1 в проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация лекарственного препарата в моче. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получивший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином. Один из таких комбинированных лекарственных препаратов получил название примаксин. Вводится он внутривенно через 6 часов. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции. Аналогичным комбинированным лекарственным препаратом является тиенам. К группе карбапенемов относится антибиотик меропенем (меронем). От имипенема отличается значительной устойчивостью к дегидропептидазе-1 и поэтому не требуется его сочетания с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинства ?-лактамаз. По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Время полувыведения 1,5 часа. Около 2 % связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~98 %) почками. Применяется при тяжёлых инфекциях различной локализации: пневмониях, перитонитах, менингитах, сепсисе. Лекарственный препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложнённой инфекции мочевыводящих путей, кожи и её придатков. Вводится внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 часов. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее действие на месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.
Монобактамы.
К этой группе относится лекарственный препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialacerum. Устойчив в отношении ?-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiеlla, Pseudomonas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы не действует. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводится азтреонам парентерально. Время полувыведения ~ 1,7 часа. Выводится почками (секрецией). Применяется при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и так далее. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко – гепатотоксические действие.
Макролиды и азалиды.
Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями макролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, а азалидов – азитромицин (сумамед). Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спирохеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амёбной дизентерии и другие. Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр у эритромицина несколько шире. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Из желудочно-кишечного тракта всасывается неполно, но в достаточной степени, чтобы в крови и тканях создались бактериостатические концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсулах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим освобождение эритромицина в тонкой кишке. Лекарственный препарат проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани головного мозга в обычных условиях не проникает. Длительность действия 4—6 часов. Выделяется с желчью и частично почками. Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому он относится к антибиотикам резерва и используется в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными. Назначается эритромицин внутрь (основание эритромицина) и местно. Эритромицин малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергические реакции, возможна суперинфекция. Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеандомицин. Продуцентом его является Streptomyces antibioticus. По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм антимикробного действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно 6 часов. Токсичность низкая. Обладает более выраженным раздражающим действием, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской практике применяются внутрь олеандомицина фосфат (олеандоцин, ромицил). Олеандомицина фосфат выпускается в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан). За последние годы в медицинскую практику внедрён ряд полусинтетических макролидов – кларитромицин, рокситромицин и другие. По механизму действия и антимикробному спектру они аналогичны эритромицину. Кларитромицин (клацид) в 2—4 раза активнее эритромицина и в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Micobacterium avium intercellulare и Helicobacter pylory. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в том числе после приёма пищи. В ткани головного мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует несколько более продолжительно, чем эритромицин. Время полувыведения для кларитромицина примерно в 3 раза больше, чем для эритромицина. Эффективным полусинтетическим макролидом является также рокситромицин (рулид). Обладает широким антибактериальным спектром. Хорошо всасывается при приёме внутрь. Азалиды химически отличаются от макролидов. Однако, по основным свойствам сходны с макролидами. Одним из лекарственных препаратов этой группы является азитромицин, который в 2—4 раза менее активен по влиянию на стафилококков, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки. Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках, которые могут превышать концентрации в плазме крови в 10—100 раз. Действует длительно. Время полувыведения 2—4 дня (для эритромицина время полувыведения 2—5 часов). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется почками в неизменённом виде. Последние два лекарственных препарата принимаются энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, понос, редко возникает снижение слуха. Стоимость их выше, чем эритромицина. Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов – хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.
Тетрациклины.
Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла. Биосинтетическим путём (ферментацией) получают следующие лекарственные препараты: окситетрациклина дигидрат (террамицин, тетран, тархолин) – продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) – продуцент Streptomyces aureofasiens. Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofasiens. К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), моноциклин и другие. Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудители бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций – чумы, туляремии, бруцеллёза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудители амёбной дизентерии). На протея, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорганизмы тетрациклины уступают по активности пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетрациклинам (вырабатывается перекрёстная устойчивость по отношению ко всем лекарственным препаратам тетрациклинового ряда). Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны. Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция не полная (особенно после приёма пищи), но достаточная, чтобы обеспечить в организме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь накапливаются через 2—4 часа. Тетрациклины образуют хелатные соединения с Са2+, железом, алюминием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нарушается при содержании этих ионов в пище (например, Са2+ в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные лекарственные препараты). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соединения с Са2+ и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и Са2+ не сказывается на их всасывании, которое происходит полно и быстро. В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы крови (от 20 до 80 %). Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тетрациклин. Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определённые количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостатические концентрации их в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении лекарственных препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проникает в ткани головного мозга. Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени. Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделившихся тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Преимущественно с желчью выделяется доксициклин. В экскрементах выделяется до 90 % лекарственного препарата. Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хламидиями (пневмонии, пситаккозе, трахоме и других заболеваниях), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллёзе, туляремии, холере, при бациллярной и амёбной дизентериях, при кокковой инфекции, при лептоспирозах и так далее. Тетрациклины используются при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации пациента к этим лекарственным препаратам. Назначаются они чаще всего внутрь с интервалами 4—8 часов. Кроме того, их растворимые соли вводятся парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируются, так как у них выражено раздражающее действие. Местно они применяются чаще всего в виде мазей при заболеваниях глаз (особенно при трахоме). Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возможна лёгкая лихорадка и другие. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины. Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие (особенно у окситетрациклина). При приёме лекарственных препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, поноса), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражающего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенное введение может приводить к тромбофлебитам. Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходит окрашивание и повреждение зубов. Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоциклина) являются их способность вызывать фотосенсибилизацию и связанные с ней дерматиты. Для тетрациклинов типично их влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма Na+, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений. Миноциклин может вызвать вестибулярные расстройства. Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперинфекция. Являясь антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины подавляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции стафилококками, протеем синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной флоры является одной из причин развития у пациентов недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией. Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетаются с противогрибковым лекарственным препаратом нистатином. Кроме того, целесообразно одновременно с тетрациклинами назначать витамины группы В. для подавления суперинфекции стафилококками, протеем и синегнойной палочкой используются противомикробные лекарственные препараты с соответствующим спектром действия.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология