|
Антибактериальные химиотерапевтические лекарственные препараты. Сульфаниламиды и другие препараты. |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 13:43 |
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими лекарственными препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине. Химическим они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты). Сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами:
1. Лекарственные препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта):
1.1. средней продолжительности действия: сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан;
1.2. длительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин;
1.3. сверхдлительного действия: сульфален.
2. Лекарственные препараты, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта): фталазол;
3. Лекарственные препараты для местного применения: сульфацил-натрий, сульфазина серебряная соль. Спектр действия сульфаниламидов довольно широк. Он включает в основном следующих возбудителей инфекций:
? Бактерии – патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы, дифтерии, каратальной пневмонии, инфлюэнцы;
? Хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулёмы;
? Актиномицеты;
? Простейшие – возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии. Особенно активны сульфаниламиды в отношении пневмококков, менингококков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а также возбудителей бактериальной дизентерии. Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой. Парааминобензойная кислота включается в структуру дигидрофолевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность антимикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют её включению в дигидрофолевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолевой кислоты уменьшает образование из неё тетрагидрофолевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляется (бактериостатический эффект). При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость микроорганизмов. Высказывается предположение, что она может быть связана с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолевой кислоты. Следует учитывать, что устойчивость возникает ко всем сульфаниламидам (то есть перекрёстная устойчивость).
Сульфаниламиды для резорбтивного действия.
Лекарственные препараты этой группы быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Сульфаниламиды частично связываются с альбуминами плазмы крови. Распределяются по всем тканям, в том числе проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме – ацетилирование, которое происходит в печени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериальной активности. Некоторые ацетилированные производные хуже растворимы, чем исходные сульфаниламиды, и могут быть причиной кристалурии. Степень ацетилирования для разных лекарственных препаратов неодинакова. Меньше всего ацетилируются уросульфан, сульфацил-натрий, этазол. Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты главным образом почками путём фильтрации. Часть сульфаниламидов подвергается реабсорбции. Небольшие количества веществ выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами и другими путями. Сульфаниламиды, предназначенные для резорбтивного действия, различаются преимущественно по длительности антибактериального эффекта. Лекарственные препараты средней продолжительности действия хорошо всасываются и относительно быстро выделяются. При их энтеральном введении максимальные концентрации в плазме крови накапливаются через 2—3 часа. Снижение концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови на 50 % происходит через 4—6 часов. Из сульфаниламидов средней продолжительности действия наиболее часто используются сульфадимезин (сульфаметазин), этазол (сульфаэтилтиадиазол), сульфазин (сульфадиазин), уросульфан (сульфакарбамид). К этой же группе относится стрептоцид (стрептоцид белый, сульфаниламид). Однако в настоящее время стрептоцид практически не применяется, так как он менее активен и чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает побочные эффекты. К лекарственным препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, спофадазин) и сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выделяются. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3—6 часов. Снижение концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови на 50 % происходит через 24—48 часов. Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций лекарственных препаратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови (например, для сульфапиридазина она примерно соответствует 85 %). Таким образом, при использовании лекарственных препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Это является несомненным преимуществом лекарственных препаратов при антибактериальной терапии. Однако, если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене вещества действие лекарственного препарата заканчивается через несколько дней. Следует учитывать также, что концентрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина в спинномозговой жидкости невелика (5—10 % от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются в ликворе в довольно больших количествах (50—80 % от их концентрации в плазме крови). Назначаются сульфапиридазин и сульфадиметоксин 1—2 раза в сутки. Лекарственным препаратом сверхдлительного действия является сульфален (келфизин, сульфаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задерживается в организме до 1 недели. По антимикробной активности сульфаниламиды значительно уступают антибиотикам, поэтому сфера их применения довольно ограничена. Они назначаются главным образом при непереносимости антибиотиков или развития к ним привыкания. Нередко сульфаниламиды комбинируются с некоторыми антибиотиками. Сульфаниламиды для резорбтивного действия применяются при кокковых инфекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органов дыхания, при инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей и других органов. Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите) особенно показан уросульфан, который быстро выделяется почками преимущественно в неизменном виде (то есть в активной форме). При этом в моче создаются высокие концентрации вещества. Отрицательного влияния на функцию почек уросульфан практически не оказывает. Лекарственные препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). При резорбтивном действии сульфаниламиды вызывают многие побочные эффекты. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны центральной нервной системы, поражения мсистемы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинообразование). Возможна кристаллурия. Вероятность выпадения кристаллов в почках можно уменьшить путём введения больших объёмов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфаниламидов и их ацетилированных производных). Аллергические реакции относительно редки, но тем не менее они иногда возникают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кожные сыпи, лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анемия. Наличие в анамнезе аллергических реакций на сульфаниламиды является противопоказанием к ин повторному применению.
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.
Основным отличием этих лекарственных препаратов является их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации таких сульфаниламидов. Из них наиболее часто используется фталазол (фталилсульфатиазол, талисульфазол). Из кишечника лекарственный препарат всасывается в незначительной степени. В моче обнаруживается лишь 5 % от введённого вещества. Фталазол применяется при лечении кишечных инфекций – бациллярной дизентерии, энтероколитов, колитов, для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуется не только в просвете, но и в стенке кишечника, фталазол целесообразно сочетать с хорошо всасывающимися сульфаниламидами (сульфадимезином, этазолом и другими). Часто фталазол комбинируется с антибиотиками (например, с тетрациклинами). Он принимается через 4—6 часов. Переносится фталазол хорошо. Токсичность у него низкая. Применение фталазола желательно сочетать с витаминами группы В. это целесообразно в связи с подавлением фталазолом роста и размножения кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов. Для лечения кишечных инфекций используется и ряд плохо всасывающихся лекарственных препаратов – сульгин (сульфагуанидин), фтазин.
Сульфаниламиды для местного применения.
Местно сульфаниламиды используются для лечения и профилактики инфекций глаз. С этой целью чаще всего используются растворимый в воде сульфацил-натрий. Он достаточно эффективен и не обладает раздражающим действием. Он применяется для лечения и профилактики гонорейного поражения глаз у новорождённых и взрослых, при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы и других заболеваниях. Сульфаниламиды могут быть использованы при раневой инфекции (обычно путём припудривания ран). При этом следует учитывать, что в присутствии гноя, раневого отделяемого, некротических масс, содержащих большие количества парааминобензойной кислоты, сульфаниламиды мало или совсем неэффективны. Их следует применять только после первичной обработки раны или в условиях «чистой» раны. Синтезирована сульфазина серебрянная соль (сульфаргин), имеющая в своей молекуле атом серебра. Лекарственный препарат применяется только местно при ожоговых ранах. Высвобождающееся из лекарственного препарата серебро усиливает антимикробное действие сульфазина и способствует заживлению ран. Входит в состав мази «Дермазин».
Комбинированные лекарственные препараты сульфаниламидов с триметопримом.
Представляет интерес сочетание сульфаниламидов с лекарственными препаратами, которые, угнетая дигидрофолатредуктазу, блокируют переход дигидрофолевой кислоты в тетрагидрофолевую кислоту. К таким лекарственным препаратам относится триметоприм. Угнетающее действие подобной комбинации, проявляющееся на двух разных этапах, существенно повышает антимикробную активность – эффект становится бактерицидным. Выпускается лекарственный препарат бактрим (бисептол, ко-тримоксазол, септрин), содержащий триметоприм и сульфаметаксозол. Он обладает высокой антибактериальной активностью. Оказывает бактерицидное действие. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3 часа. Продолжительность эффекта – 6—8 часов. Выделяются оба компонента бактрима в основном почками. При использовании бактрима наблюдаются различные побочные эффекты. Наиболее часты диспепсические явления (тошнота, рвота, анорексия, понос) и аллергические реакции со стороны кожи (эритематозная сыпь, крапивница, зуд). Возможно угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластическая анемия и другие проявления). Иногда возникают нарушения функции печени, почек. Описаны случаи суперинфекции (кандидамикоз полости рта). При длительном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической крови. Бактрим противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Не следует назначать его детям до 6 лет и при беременности. Аналогичными лекарственными препаратами являются лидаприм (сульфаметрол+триметоприм), сульфатон (содержит сульфамонометоксин и триметоприм), а также потесептил (сульфадимезин+триметоприм). Показания, побочные эффекты и противопоказания для этих лекарственных препаратов такие же, как для бактрима.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ.
Производные хинолона.
К числу первых производных хинолона, получивших практические применение, относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Основной спектр её действия включает грамотрицательные бактерии (отсюда одно из названий «неграм»). Она эффективна в отношении кишечной палочки, протея, капсульных бактерий (клебсиел), шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Механизм её противомикробного действия связывается с угнетение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Устойчивость бактерий к лекарственному препарату развивается довольно быстро (иногда через несколько дней после начала лечения). Из желудочно-кишечного тракта лекарственный препарат всасывается хорошо. Химическим превращениям подвергается примерно 20 % от введённой дозы вещества. Выводится кислота налидиксовая (и её метаболиты) главным образом почками, вследствие чего в моче создаются достаточно высокие концентрации вещества. Основное применение – инфекции мочевыводящих путей, вызванные кишечной палочкой, протеем и другими микроорганизмами, чувствительными к кислоте налидиксовой. Ценным качеством лекарственного препарата является его активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным лекарственным препаратам. Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции, фотодерматозы, скоропреходящие нарушения зрения (снижение остроты зрения, светобоязнь), головные боли. Противопоказанием служат заболевания с выраженным нарушением функции печени и почек. Не следует назначать лекарственный препарат женщинам в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2-х лет. За последние годы большое внимание привлекли фторхинолоны – производные хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное количество таких лекарственных препаратов – ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин (таривид) и другие. Являются высокоактивными антибактериальными лекарственными препаратами широкого спектра действия. Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе на гонококков, кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Haemophillus influenzae, синегнойную палочку (особенно эффективен в отношении синкгнойной палочки ципрофлоксацин), микоплазмы, хламидии и других возбудителей. В отношении грамположительных бактерий менее активны. Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании бактериального фермента ДНК-гиразы (топоизомера), что нарушает функцию дезоксирибонуклеиновой кислоты и соответственно синтез рибонуклеиновой кислоты. Всё это препятствует росту и размножению бактерий. Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Проникают в большинство тканей. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные лекарственные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек головного мозга. В умеренной степени связываются с белками плазмы крови. Выделяются в основном почками (фильтрацией и активной секрецией). Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам. Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головные боли, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако, в целом фторхинолоны переносятся хорошо. Фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также детям до 18 лет.
Производные 8-оксихинолина.
Лекарственные препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эффектами. К противомикробным лекарственным препаратам данной группы относится 5-нитро-8-оксихинолин – нитроксолин (5-НОК). Лекарственный препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Кроме того, он вызывает угнетающее влияния на некоторые грибы (дрожжеподобные и другие). Нитроксолин быстро всасывается из кишечника. Выделяется в неизменённом виде с мочой, где он накапливается в бактериостатических концентрациях. Применяется нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными микроорганизмами. Назначается внутрь. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления. Следует учитывать, что при приёме нитроксолина моча приобретает ярко-жёлтый цвет.
Производные нитрофурана.
Эта группа лекарственных препаратов используется преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (например, фурациллин), другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин). Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам. Фуразолидон применяется при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите и лямблиозе. Вводится внутрь, интравагинально, ректально. Лекарственный препарат может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции. Эффективным лекарственным препаратов при инфекциях мочевыводящих путей является фурадонин (нитрофурантоин). Назначается внутрь. Он быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками, где создаются бактериостатические и бактерицидные концентрации лекарственного препарата. Так же как фуразолидон, может нарушать аппетит, вызывать тошноту, рвоту. У некоторых пациентов наблюдаются аллергические реакции. Фурагин применяется при инфекциях мочевыводящих путей, а также местно. С целью уменьшения побочных эффектов при приёме производных нитрофурана рекомендуется обильное питьё, противогистаминные лекарственные препараты, витамины группы В.
Производные хиноксалина.
Эта группа антибактериальных лекарственных препаратов представлена хиноксидином и диоксидином. Они обладают широким спектром антимикробного действия, включая вульгарного протея, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и других возбудителей. Активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим лекарственным препаратам. Применяются при тяжёлых гнойно-воспалительных процессах. Назначаются только взрослым в условиях стационарного лечения под контролем врача. Лекарственные препараты довольно токсичны и нередко вызывают побочные эффекты. Из числа последних возможны диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и другие.
|
© 2010 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология