|
Лекарственные препараты, применяемые для терапии артериальной гипертензии. Часть2 |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 13:52 |
Лекарственные препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
Известно, что ангиотензин-2 является активным эндогенным вазопрессорным веществом и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона. Поэтому и возникла идея создания веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему. Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме крови протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин-1 (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина-1 образуется вазоактивный ангиотензин-2. Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина будут особенно активны при повышенном высвобождении ренина. Последнее возникает в следующих ситуациях: ? при снижении артериального давления и уменьшения объёма крови в афферентных артериолах почечных клубочков; ? при снижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идёт от эпителиальных клеток плотного пятна – macula densa – к юкстагломерулярным клеткам, с которыми они контактируют); ? при повышении тонуса адренергической иннервации; ? при повышении прдукции простациклина и простагландина Е2. Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус адренергической иннервации. Это можно осуществить как за счёт снижения центрального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путём блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и ?1-адренорецепторов (анаприлин и другие лекарственные препараты). В гипотензивном действии указанных нейротропных лекарственных препаратов снижение выделения ренина может играть определённую роль, но обычно имеет второстепенное значение. Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, простагландина Е2), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким действием обладают нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (индометацин и другие), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются лекарственные препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен, ремикирен), снижая его активность. Однако, эти вещества изучены недостаточно и оценивать их перспективы затруднительно. Большой интерес представляют лекарственные препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой. Образуется в эндотелии сосудов, лёгких, почках и других периферических тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина-1 в высокоактивный ангиотензин-2. Первым пептидным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента был каптоприл (капотен), применяемый и в настоящее время. Он обладает высоким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту, намного превышающим таковое для ангиотензина-1. на центральную и вегетативную нервные системы не влияет. Основное действие каптоприла связано с уменьшением образования ангиотензина-2. это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в центральной нервной системе и на периферии). При этом тонус резистивных кровеносных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме Na+ и уменьшению объёма экстрацеллюлярной жидкости. Всё это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления кровеносных сосудов. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяется (сердечный выброс может меняться при длительном применении каптоприла). Следует иметь в виду, что ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (кининазу-2), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект. Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е2 и других веществ, обладающих сосудорасширяющим действием. Роль простагландинов в гипотензивном действии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксигеназы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (например, индометацина), уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако, все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ингибирование синтеза ангиотензина-2. Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается хорошо. Гипотензия развивается через 30—60 минут и сохраняется 4—8 часов. Каптоприл быстро метаболизируется. Около 30 % его связывается с белками плазмы крови. В центральную нервную систему он не проникает. Через плаценту не проходит. Каптоприл и его метаболиты выделяются почками. Применяется каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффективен при повышенном содержании ренина. Лекарственный препарат комбинируется с диуретиками, ?-адреноблокаторами, сосудорасширяющими лекарственными препаратами миотропного действия. Каптоприл используется также при застойной сердечной недостаточности. Лекарственный препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффетов возможны аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощущения, ангионевртический отёк, тахикардия, сухой кашель, редко – лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия. Эналаприл (эднит, вазотек) является пролекарством. В печени из него образуется метаболит – эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее – более 24 часов. Период полувыведения эналаприла – 1,3 часа, эналаприлата – 11 часов. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность – 40—50 %. Максимальная концентрация эналаприлата в плазме крови определяется через 2—4 часа. С белками связывается около 50 %. Лекарственный препарат и его метаболиты выделяются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH-) групп, с которыми связаны многие побочные эффекты каптоприла. Лизиноприл (принивил) по активности значительно превосходит эналаприлат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл и неполно (примерно 30 %). Биодоступность 25—50 %. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через больший промежуток времени, чем для эналаприлата (через 7 часов). Период полувыведения составляет 12 часов. С белками практически не связывается, не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отёк (лица, губ, век). Фозиноприл натрий (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печен из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и неполно (30—35 %). Максимальная концентрация в плазме крови регистрируется через 3—305 часа. Период полувыведения 11,5 часов. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования лекарственного препарата у пациентов с нарушенной функцией почек.. побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль). К числу длительно действующих ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента относится и периндоприл (престариум). Максимальный гипотензивный эффект развивается через 4—6 часов и продолжается до 24 часов. Биодоступность при энтеральном введении 65—70 %. В организме частично превращается в активный метаболит периндоприлат, который действует более продолжительно, чем периндоприл. Период полувыведения для периндоприла около 1 часа, для периндоприлата – 3—5 часов. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются сухой кашель, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания. Трандолаприл (гоптен) является пролекарством. В печени быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина-2. трандолаприлат – один из наиболее эффективных и длительно действующих лекарственных препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим, он активно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии кровеносных сосудов, но и в различных тканях (сердце, головном мозге, почках и других). По влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эналаприл в 6—10 раз и более. Антигипертензивное действие лекарственного препаратасохраняется до 48 часов. Для поддержания стабильного эффекта трандолаприл принимается один раз в сутки. Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента полностью не блокируют биосинтез ангиотензина-2. это связано с тем, что во многих тканях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина-2 в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина-1 в ангиотензин-2 в значительной степени связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Первым лекарственным препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином-2 во взаимодействии с ангиотензиновыми рецепторами в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агонистом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина-2 лекарственный препарат снижает тонус резистивных сосудов. На фоне активированной ренин-ангиотензиновой системы (например, при повышенном приёме Na+) саралазин уменьшает также концентрацию альдостерона в плазме крови или вызывает двухфазную реакцию. В итоге развивается гипотензивный эффект. Действует саралазин кратковременно (6—8 минут), так как разрушается пептидазами. Вводится внутривенно путём инфузии. Особенно эффективен саралазин при повышенном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальных гипертензий это весьма несовершенный лекарственный препарат, так как он неэффективен при энтеральном введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При феохромоцитоме способен вызывать освобождение значительных количеств адреналина. В настоящее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ангиотензиновых рецепторов, эффективных при энтеральном введении, и обеспечивающих более длительную гипотензию (являются непептидными соединениями). Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа АТ1 является производное имидазола – лозартан. Он устраняет все эффекты ангиотензина-2 (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и другие). Понижает артериальное лавление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) действием. Увеличивает выделение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие). При приёме внутрь быстро всасывается. Биодоступность – 30—35 %. Максимальные концентрации в крови определяются через 1 час. Действует кратковременно (период полувыведения составляет 2 часа). С белками плазмы крови связывается 92 % лекарственного препарата. В организме образуется активный метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ1 рецепторов. Метаболит в 10—40 раз активнее лозартана. Его период полувыведения составляет 6—9 часов. Максимальная концентрация метаболита в крови накапливается примерно через 3 часа. С белками плазмы крови связывается 99 % лекарственного препарата. Через гематоенцефалический барьер лозартан иего метаболит практически не проникают. Назначается лекарственный препарат при артериальной гипертензии внутрь один раз в сутки. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллергические реакции. Однако, опыт применения лекарственного препарата недостаточен для исчерпывающей оценки возможных неблагоприятных сторон его действия. Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувствительности к нему. К блокаторам ангиотензиновых рецепторов (АТ1) относится также ирбесартан (апровель). Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект после однократного введения сохраняется до 24 часов. Побочные эффекты возникают редко. К этой же группе лекарственных препаратов относится также валзартан (диован).
Сосудорасширяющие лекарственные препараты прямого миотропного действия.
Данная группа лекарственных препаратов представлена миотропными спазмолитиками. Они действуют на гладкие мышцы кровеносных сосудов и вызывают их расширение. По механизму действия эти лекарственные препараты различаются довольно существенно.
Лекарственные препараты, влияющие на ионные каналы.
Лекарственные препараты, блокирующие Са2+- каналы (антагонисты кальция).
Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов Са2+ играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и гипотензии. Таким механизмом действия обладают верапамил, фенигидин и другие лекарственные препараты. К группе дигидропиридином относится также фелопидин (плендил). Блокирует преимущественно Са2+-каналы кровеносных сосудов. Биодоступность при энтеральном введении – 15—20 %; почти полностью (>99 %) связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками. Отличается от исрадипина и фенигидина большей продолжительностью действия. Период полувыведения составляет 11—16 часов. Назначается 1 раз в сутки. Применяется при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.
Активаторы К+-каналов.
Ряд антигипертензивных лекарственных препаратов снижает тонус кровеносных сосудов благодаря открыванию К+-каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток Са2+, необходимых для поддержания тонуса кровеносных сосудов. Всё это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и гипотензивному эффекту. Наиболее активным лекарственным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы, уменьшает общее периферическое сопротивление кровеносных сосудов и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 часов. Основная часть его метаболизируется и выделяется почками. Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организме Na+ и воды и развитию отёков. Диазоксид (эудемин)также относится к активаторам К+-каналов. Он влияет преимущественно на резистивные кровеносные сосуды (артериолы). При внутривенном введении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, лекарственный препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12—18 часов. Диазоксид вводится обычно внутривенно (быстро, так как около 90 % его связывается с белками плазмы крови). Лекарственный препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К его неблагоприятным эффенктам относятся задержка в организме Na+ и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты. Последнее препятствует систематическому применению диазоксида.
Донаторы NO.
Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который относится к миотропным антигипертензивным лекарственным препаратам, влияющим на резистивные (артериолы) и ёмкостные (венулы) кровеносные сосуды. Благодаря такой направленности действия лекарственный препарат не приводит к увеличению сердечного выброса, так как венозный возврат к сердцу снижается. Однако рефлекторно частота сердечных сокращений повышается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитроглицерину (и эндотелиальному релаксирующему фактору). Из него высвобождается NO, который стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата и благодаря этому снижает тонус гладких мышц кровеносных сосудов. При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид действует 1—2 минуты. Поэтому он вводится путём внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головные боли, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и другие побочные явления.
Разные миотропные лекарственные препараты.
К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при артериальной гипертензии, могут бытьотнесены апрессин, дибазол и MgSO4. Апрессин (гидралазин) относится к лекарственным препаратам, расширяющим преимущественно резистивные кровеносные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путём уменьшает общее периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление. На посткапиллярные ёмкостные кровеносные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникает учащение ритма сердца и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возрастает, а затем возвращается к исходному уровню. Лекарственный препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введении развивается примерно через 1 час. Около 80—90 % апрессина связывается с белками плазмы крови. Он метаболизируется у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента, участвующего в его превращениях (N-ацетилтрансфераза кишечника и печени), обусловлена генетически и может отличаться довольно существенно. Это следует учитывать при его применении. Обычно длительность гипотензивного эффекта составляет 6—8 часов. Апрессин нередко вызывает различные побочные эффекты. Это могут быть тахикардия, боли в области сердца, головная боль, диспепсические нарушения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой и другие симптомы. Применение апрессина с другими гипотензивными лекарственными препаратами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет кровеносные сосуды. Снижает артериальное давдение (в результате расширения периферических кровеносных сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни он обычно назначается в сочетании с другими лекарственными препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного криза дибазол вводится внутривенно. Переносится дибазол обычно хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иногда используется MgSO4 (вводится внутримышечно и внутривенно). Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием MgSO4. кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Лекарственный препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах). Угнетение Mg2+ центральной нервной системы проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах и наркотическим действием. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания. При введении MgSO4 в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон). Парентерально MgSO4 применяется также при эклампсии. Антагонистами Mg2+ являются Са2+. В связи с этим при передозировке MgSO4 вводится CaCl.
Лекарственные препараты, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики).
Хорошо известно, что ограничение приёма NaCl с пищей вызывает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией некоторое снижение артериального давления. Это наблюдение явилось поводом для использования в лечении артериальной гипертензии мочегонных лекарственных препаратов, способствующих выведению из организма Na+ и Сl— (за счёт нарушения их обратного всасывания в почечных канальцах) и изоосмотических количеств воды. Такие вещества нередко называются салуретиками. Важным компонентом в гипотензивном действии диуретиков является уменьшение объёма экстрацеллюлярной жидкости. Это первоначально снижает сердечный выброс (который вскоре восстанавливается), а затем происходит постепенное стойкое снижение общего периферического сопротивления. Артериальное давление при этом снижается. Кроме того, на фоне действия диуретиков изменяется реакция сосудов на вазоактивные вещества. Усиливается эффект депрессорных лекарственных препаратов (например, ганглиоблокаторов, симпатолитиков и других) и ослабляется – прессорных (норадреналина, ангиотензина-2). Однако в целом механизм гипотензивного действия диуретиков остаётся недостаточно ясным. В качестве антигипертензивного лекарственного препарата часто используется дихлотиазид (гипотиазид). Он повышает выделение с мочой Na+, Cl— и соответствующих количеств воды. На фоне действия дихлотиазида увеличивается эффективность многих антигипертензивных лекарственных препаратов. В связи с этим дихлотиазид часто назначается в комбинации с другими веществами, снижающими артериальное давление. Основными побочными эффектами дихлотиазида являются гипокалиемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты. Профилактика и лечение гипокалиемии заключается в назначении KCl или других лекарственных препаратов, содержащих калий (таблетки «аспаркам», панангин). Из диуретиков для снижения артериального давления используются также фуросемид (лазикс) и кислоту этакриновую. При артериальной гипертензии применяется и диуретик спиронолактон (альдактон), являющийся антагонистом альдостерона. Аналогично дихлотиазиду он способствует выведению Na+, Cl— и воды, но не вызывает гипокалиемии (может быть даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови мочевой кислоты. Основная тенденция современной фармакотерапии артериальной гипертензии заключается в комбинированном применении антигипертензивных лекарственных препаратов с различным механизмом действия. Одновременное воздействие на многие звенья регуляции артериального давления позволяет особенно эффективно лечить пациентов, страдающих артериальной гипертензией.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология