|
Лекарственные препараты,влияющие на эфферентную иннервацию. Часть 1 |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 13:57 |
Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц. Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор – ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор – норадреналин).
Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из двух нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозгах. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: nervus oculomotorius, nervus facialis, nervus glossopharyngeus, и nervus vagus. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут свое начало из боковых рогов серого вещества спонного мозга. В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (C8, Th1-L3) спинного мозга. Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннерваций заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические – чаще всего интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин. Кроме того, в вегетативных ганглиях функцию медиаторов и нейромодуляторов выполняет ряд других биологически активных веществ (гормон, высвобождающий гонадатропные гормоны; субстанция Р; дофамин и другие).
Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из двух нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин.
В иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат, которому и придается роль возможного медиатора (ко-медиатора). Периферические нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных). Считается, что существуе два типа пуриновых рецепторов: Р1 (более чувствительны к аденозину, чем к АТФ) и Р2 (более чувствительны к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь, Р1-рецепторы подразделяются на два подтипа: аденозиновые А1-рецепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А2-рецепторы (активируют аденилатциклазу). Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение медиаторов. Аденозин также стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.
Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях известно. Вместе с тем, обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов. Имеются 5 подтипов дофаминовых рецепторов: D1-рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание циклического аденозинмонофосфата) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в центральной нервной системе); D2-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D2-рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в центральной нервной системе и на периферии. Периферические эффекты (положительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D5-рецепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющиеся в угнетении высвобождения из варикозных утолщений дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конечного эффекта.
Определенную роль в периферической иннервации и в центральной нервной системе играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяются серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ3-рецепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в центральной нервной системе (5-НТ1-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ2-рецепторы) в центральной нервной системе и в гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ3-рецепторы (и, возможно, 5-НТ4) находятся на нейронах интрамурального сплетения пищеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует выделению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ1-рецепторов угнетае высвобождение серотонина (норадреналина). Влияние серотонина на 5-НТ2-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувствительность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ3-рецепторы.
Большое внимание за последние годы привлекла окись азота (NO). Она продуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, гле играют роль медиатора. Нейроны, медиатором которых является NО, предложено называть нитрергическими (или нитроксидергическими).
Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регуляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участвуют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейронах интрамуральных ганглиев пищеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.
В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудистой системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином депонируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адреноблокаторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в одном нейроне имеет широкое распространение. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIP1) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделение, а VIP вызывает вазодилятацию, необходимую для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливации.
Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими. Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.
Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи. Следует однако учитывать, что мишенью для действия препаратов могут являтся и различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Например, при действии агонистов на соответствующие рецепторы, активность аденилатциклазы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, активирующий (Gs) и ингибирующий (Gi) аденилатциклазу. Показано, что c Gs-белком связывается токсин холерного вибриона, а с Gi-белком – токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установленна принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. Однако лекарственных препаратов такого типа пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так известно вещество, которое оказывает прямое стимулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок). Это дитерпен растительного происхождения форсколин (применяется в экспериментальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающие цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин и метилксантины повышают содержание в клетке циклического аденозинмонофосфата: форсколин за счет стимуляции образования цАМФ, а метилксантины путем угнетения его гидролиза.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
Основные эффекты, наблюдаемые при
раздражении холинергических нервов
Стимулирующие эффекты
Угнетающие эффекты
Повышение скорости проведения по предсердиям. Брадикардия, остановка сердца. Снижение сократительной активности предсердий и желудочков. Угнетение и блок атриовентрикулярного узла. Снижение скорости проведения возбуждения по проводящей системе сердца.
Расширение сосудов скелетных мышц, слюнных желез.
Сокращение (повышение моторики, тонуса) мышц бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, musculus sphincter pupille, musculus ciliaris. Расслабление сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря.
Повышение секреции желез бронхов, желудка, кишечника, слюнных, слезных и носоглоточных желез.
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.
Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к разным лекарственным препаратам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторв и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в центральной нервной системе (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим препаратам:
? м1-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях,локализующиеся вне синапсов и в центральной нервной системе);
? м2-холинорецепторы (в сердце, пресинаптические холинорецепторы, стимуляция которых вызывает снижение высвобождения ацетилхолина);
? м3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез).
Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и других). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).
В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.
Взаимодействуя с холинорецепторами, и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны, при этом Nа+ проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным постсинаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ацетилхолинестеразой (в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для синтеза ацетилхолина.
Лекарственные препараты могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: синтез ацетилхолина; высвобождение медиатора (карбахолин, ботулиновый токсин); взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами (холиномиметики, холиноблокаторы, ганглиоблокаторы и курареподобные препараты); энзиматический гидролиз ацетилхолина (антихолинестеразные препараты; захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (гемихолиний).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО- И
НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Лекарственные препараты, стимулирующие
м- и н-холинорецепторы (м- и н-холиномиметики).
К препаратам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин в качестве лекарственного препарата не используется, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем, ацетилхолин (обычно в виде хлорида) широко используется в экспериментальных фармакологии и физиологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее действие на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желех бронхов, пищеварительного тракта и других. Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием.
Ацетилхолин окезывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В центральной нервной системе также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.
В медицинской практике при глаукоме иногда применяют аналог ацетилхолина карбахолин, который отличается от ацетилхолина стойкостью. Считается, что карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое влияние, но стимулирует также высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы.
Лекарственные препараты, блокирующие
м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиноблокаторы).
Из этих препаратов широкое распространение получил циклодол (артан, тригексифенидила гидрохлорид). Подавляет стимулирующие холинергические влияния на базальные ганглии благодаря угнетению центральных холинорецепторов. На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина не влияет. Оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующие действия. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы.
Циклодол применяется при болезни Паркинсона, паркинсонизме, и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системыю. Циклодол эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими препаратами. Хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении развивается привыкание.
Угнетение периферических м-холинорецепторов является причиной ряда эффектов (сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса мышц кишечника и другие). Спазмолитическое действие циклодола связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным) действием. При передозировке циклодола могут возникать нарушения со стороны центральной нервной системы (возбуждение, галлюцинации).
Циклодол следует применять с осторожностью при глаукоме, нарушениях мочеотделения, вызванном гипертрофией предстательной железы, при заболеваниях сердца, печени, почек. Не следует применять циклодол пожилым людям (ухудшается память, нарушается мышление).
При лечении паркинсонизма иногда используются и другие центральные холиноблокаторы: тропацин (дифенилтропина гидрохлорид), бензтропина мезилат (когентин).
|
© 2010 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология