|
Лекарственные препараты,влияющие на эфферентную иннервацию. Часть 2 |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 14:08 |
АНТИХОЛИНЕСТЕРАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ.
Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинестеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях и другие). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксксную кислоту.
Антихолинестеразные препараты блокируют ацетилхолинестеразу и препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы. Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинестеразных препаратов с ацетилхолинестеразой, их можно подразделить на две группы:
? препараты обратимого действия (физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид);
? препараты необратимого действия (армин, фосфорроорганические соединения).
Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинестеразные препараты усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц (musculus sphincter pupillae, musculus ciliaris, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных путей и другие). В терапевтических дозаз антихолинестеразные препараты обычно вызывают брадикардию, работа сердца снижается, скорость проведения возбуждения по проводящим путям сердца замедляется. Артериальное давление понижается. При введении препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту сердечных сокращений связано не только с возбуждением его м-холинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и центров продолговатого мозга). Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и других), имеющих холинергическую иннервацию, антихолинестеразные препараты усиливают. Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышечной передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинестеразные препараты облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие. В малых дозах антихолинестеразные препараты стимулирую центральную нервную систему, в больших дозах, особенно в токсических, - угнетают.
Значительный практический интерес представляет влияние антихолинестеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу в центральной нервной системе.
Антихолинестеразные препараты влияют на глаз следующим образом:
? вызывают сужение зрачков (миоз), что связано с опосредованным возбуждением м-холинорецепторов musculus sphincter pupille и сокращением ее;
? снижают внутриглазное давление (при миозе радужка становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла) и шлеммов канал (венозную пазуху склеры);
? вызывают спазм аккомодации в результате стимуляции м-холинорецепторов musculus ciliaris; сокращение последней расслабляет циннову связку (ресничный поясок), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика; глаз устанавливается на ближнюю точку видения.
Способность антихолинестеразных препаратов снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы.
На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинестеразные препараты оказывают стимулирующее влияние (опосредованно через м- и н-холинорецепторы холинергической иннервации и ауэрбахово сплетение – межмышечное сплетение). Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря тоже повышается. Эти эффекты используются для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря. Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинестеразные препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонистов курареподобных препаратов антидеполяризующего (конкурентного) типа действия.
При глаукоме используется прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, армин. Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных препаратов) обычно используются относительно малотоксичные препараты – прозерин и галантамин, реже – физостигмин. Через гематоэнцефалический барьер проникают галантамин (нивалин) и физостигмин. В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в центральной нервной системе, используют галантамин. Имеются данные, что в начальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте физостигмин улучшает память у таких пациентов. С этой же целью может быть использован галантамин. Физостигмин используется также при отравлении м-холиноблокаторами и центрально действующими веществами (например, некоторыми психотропными препаратами), имеющими в спектре своего действия выраженный м-холиноблокирующий эффект.
Для резорбтивного действия могут также назначатся пиридостигмина бромид (местинон) и оксазил (амбенония хлорид), действующие более продолжительно, чем прозерин.
Эдрофоной (тензилон) действует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.
Возможно отравление антихолинестеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении фосфорорганических соединений, которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (даже при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинестеразу на дительный срок.
Важный компонент лечения острых отравлений фосфорорганическими соединениями – применение м-холиноблокаторов и так называемых реактиваторов холинестеразы. К последним относятся дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками фосфорорганических соединений, связанных с аденилатциклазой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Изонитрозин, в отличие от дипироксима хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что реактиваторы ацетилхолинестеразы достаточно эффективны только при их применении в первые часы после отравления. В более поздние сроки эти препараты восстанавливают лишь часть ацетилхолинестеразы. Кроме того, действие их развивается недостаточно быстро. В связи с этим при отравлении фосфорорганическими соединениями наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинестеразы и м-холиноблокаторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Лекарственные препараты, стимлирующие м-холинорецепторы
(м-холиномиметики, или мускариномиметические лекарственные препараты).
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. “Эталоном” таких препаратов служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным действием в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может стать причиной острых отравлений. В качестве лекарственного препарата не используется.
Пилокарпин вызывает эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно повышает секрецию желез. Пилокарпин суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изменяются также, как и при действии антихолинестеразных препаратов. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепты мышц глаза, а антихолинестеразные препараты – опосредованно благодаря ингибированию ацетилхолинестеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.
Ацеклидин применяют для местного и резорбтивного действий. Назначается при глаукоме (может вызвать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.
При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используются м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные препараты).
Лекарственные препараты, блокирующие м-холинорецепторы
(м-холиноблокаторы или атропиноподобные лекарственные препараты).
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин. Особенно выражены у атропина спазмолотические свойства. Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.
Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов musculus ciliaris является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется и внктриглазное давление при этом может повышатся (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов musculus ciliaris приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение цинновой связки (ресничного пояска) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.
Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний nervus vagus на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических препаратов (тонус большинства сосудов регулируется только за счет адренергической иннервации; вместе с тем, в таких сосудах имеются не получающие иннервации м-холинорецепторы).
К важнейшим свойствам атропина относится подавление желез. Снижается секреция бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых и слезных желез. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела. Помимо блокады холинергической иннервации желез, атропин устраняет стимулирующее влияние на них холиномиметических препаратов. Стимулирующее влияние на секрецию желез соединений с иным механизмом действия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения атропина существенно не изменяется. По этой же причине практически не нарушается секреторная функция молочных желез, которая регулируется гормонами.
Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью (выявляется при его местном применении).
Атропин препятствует проявлению эффектов эндогенного ацетилхолина и антихолинестеразных препаратов, связанных с возбуждением м-холинорецепторов в центральной нервной системе. В связи с центральными холиноблокирующими свойствами атропин оказывает благоприятное влияние при некоторых двигательных расстройствах (при паркинсонизме), угнетая центры экстрапирамидной системы.
Атропин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почками. Длительность резорбтивного эффекта атропина примерно 6 часов. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3 – 4 дня, мидриаз сохраняется до 7-ми дней и более.
Применяется атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Эффективен атропин и при бронхоспазмах.
Способность атропина понижать секрецию желез используется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов). Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед наркозом также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-рецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки (например, при использовании препаратов для ингаляционного наркоза, раздражающие верхние дыхательные пути). М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно сказывается при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения. В офтальмологической практике мидриатический эффект атропина используется для диагностических целей (для исследования сетчатки при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и других). Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинестеразными препаратами.
Побочные эффекты атропина проявляются в основном разультатом его м-холиноблокирующего действия: сухость полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, возможно повышение внутриглазного давления (противопоказан при глаукоме), обстипация, нарушения мочеотделения. При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием препаратов на центральную нервную систему: сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания и речи, кожа становится сухой, температура тела повышается, развивается мидриаз, возможна фотофобия, характерны двигательное и речевое возбуждение, нарушения памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Отравление протикает по типу острого психоза.
Скополамин, в отличие от атропина, сильнее влияет на на глаз и секрецию ряда экскреторных желез, действует менее продолжительно. В терапевтических дозах вызывает успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.
Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе в качестве пренаркотического препарата (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток “Аэрон”), иногда - при паркинсонизме.
Для глазной практики предложен атропиноподобный препарат гоматропин. Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолжительно, чем атропин (15 – 20 часов).
Еще более кратковременный эффект вызывает тропикамид (2 – 6 часов).
Платифиллин по м-холиноблокирующей активности уступает атропину, оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое (папавериноподобное) действия, угнетает сосудодвигательный центр. Применяется главным образом в качестве спазмолитического препарата при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначается для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда используется для непродолжительного расширения зрачка. На аккомодацию влияет мало.
Метацин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отличается более, чем у атропина, выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина. Применяется для резорбтивного действия в качестве спазмолотика при бронхоспазмах, печеночных коликах, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с nervus vagus на сердце, бронхи), при язвенной болезни.
Ипратропия бромид и тровентол применяются в качестве бронхолитиков.
Все вышепиречисленные препараты относятся к неизбирательным м-холиноблокаторам. Вместе с тем, синтезированы препараты, блокирующие преимущественно м1-холинорецепторы (например, пирензепин). Их применяют при лечении язвеной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Н-холинорецепторы имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче возбуждения в центральной нервной системе.
Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения препаратов с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, центральной нервной системы.
Лекарственные препараты, стимулирующие никотиночувствительные
холинорецепторы (н-холинорецепторы).
Никотин исптльзуется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия препаратов. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакокинетики и фармакодинамики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.
Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) – обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.
Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.
В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект.
В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.
Выраженное влияние никотин оказывает и на центральную нервную систему. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении препарата в малых дозах преобладают возбуждение, а в больших – торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.
Антидиуретическое действие никотина также связано с его центральным воздействием. По-видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза.
Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действий. Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие препарата на симпатические ганглии и выделение из мозгового вещества надпочечников адреналина). В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием препарата. При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается, в больших дозах – снижается. Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание.
Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин а также продукты его превращения выводятся из организма в первые 10 – 15 часов. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.
При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией, артериальное давление повышается, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха и даже судороги. Смерть наступает от паралича центра дыхания. Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов центральной нервной системы.
Лобелин оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальной давление (активирует центры и ганглии блуждающих нервов), а затем его повышает (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников).
Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина (0,15%-ный раствор которого выпускается под названием цититон).
Оба препарата иногда применяются для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводятся внутривенно. Действие их очень кратковременно. Кроме того, оба алкалоида используются в качестве основных компонентов ряда препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в таблетках “Табекс”, лобелин – в таблетках “Лобесил”).
Лекарственные препараты, блокирующие никотиночувствительные
холинорецепторы и (или) связанные с ними ионные каналы.
Препараты, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы).
Ганглиоблокирующие препараты блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка. По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим препаратам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора).
В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов ведет к улучшению кровоснабжения соответствующих областей. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется в снижении секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.
Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижения артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической иннервации эффект будет особенно хорошо выраженным.
Ганглиоблокаторы длительного действия.
Пирилен (пемпидина тонзилат) хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 часов и более). По активности аналогичен бензогексонию но менее токсичен. Хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер (иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и так далее).
Пахикарпина гидройодид характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия, обладает стимулирующим влиянием на миометрий, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает через гемато-энцефалический барьер.
Бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика – 4 часа. Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо.
Пентамин обладет свойствами аналогичными бензогексонию.
Показания. Отек легких, артериальная эмболия, облитерирующий эндартериит, редко – при гипертонической болезни (в основном при гипертонических кризах), язвенная болезнь.
Ганглиоблокаторы короткого действия.
Гигроний, арфонад (триметафана камфорсульфонат, тиофаний) вызывают 10 – 20- минутный эффект. Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим действием. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием, кроме того, он в 5 – 6 раз менее токсичен, чем арфонад.
Препараты применяются для управляемой гипотензии. Вводятся внутривенно капельно или дробно.
Побочные эффекты при применении ганглиоблокаторов связаны с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при принятии вертикального положения вследствие расширения вен нижних конечностей), для предупреждения которого пациентам рекомендуется лежать в течение 2-х часов после приема препарата. Нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору, неисключена возможность паралитического илеуса (заворот кишечника). Могут возникнуть мидриаз (расширение зрачка), паралич аккомодации, дизартрия (расстройство членораздельной речи), дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу), задержка мочеиспускания.
Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также в ведении прозерина, являющегося антагонистом этих препаратов. С целью повышения артериального давления используются альфа-адреномиметики. М-холиномиметики применяются при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря.
При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание.
Ганглиоблокаторы противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.
Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные препараты, или миорелаксанты периферического действия).
Курареподобные препараты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными препаратами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных препаратов.
Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие препараты могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным препаратом (например, тубокурариноа хлорид) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные препараты, действующие по такому принципу, называются конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, антракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа действия (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных препаратов могут изменятся под влиянием препаратов для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих препаратов; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.
Деполяризующие препараты (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями – фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
Препараты смешанного типа действия (диоксоний) сначала они вызывают кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
Курареподобные препараты расслабляют мыщцы в определенной последовательности. Большинство препаратов в первую очередь блокирует нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию препаратов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых препараты парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия. По продолжительности миопаралитического действия курареподобные препараты условно можно разделить на 3 группы: короткого действия (5 – 10 минут) – дитилин; средней продолжительности действия (20 – 30 минут) – антракурий, векуроний; длительного действия – тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Выбор антагонистов курареподобных препаратов основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) препаратов активными антагонистами являются антихолинестеразные препараты (прозерин, галантамин). Они, блокируя ацетилхолинестеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это приводит к вытеснению курареподобных препаратов, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно использовать пимадин (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.
Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих препаратов нет. Антихолинестеразные препараты с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных препаратов, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко используемого деполяризующего препарата дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинестеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.
Большинство курареподобных препаратов обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих препаратов обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечников. Для некоторых препаратов (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные препараты оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны К+ выходит из скелетных мышц и содержание его в экстрацеллюлярной жидкости и плазмекрови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца. При применении деполяризующих препаратов в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли в следствие микротравм мышц во время их фасцикуляций. Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие препараты не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового вещества надпочечников, повышая артериальное давление. Деполяризующие курареподобные препараты стимулируют аннулоспинальные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.
Курареподобные препараты широко применяются в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии. В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешетельства применяются препараты с необходимой продолжительностью действия.
Побочные эффекты курареподобных препаратов не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия (панкуроний). Иногда возникают аритмии (дитилин). Для деполяризующих препаратов характерны мышечные боли. У пациентов с генетически обусловленной недостаточностью холинестеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6 – 8 часов вместо обычных 5 – 10 минут).
Курареподобные препараты следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте. Следует помнить, что курареподобные препараты угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология