|
Лекарственные препараты,влияющие на эфферентную иннервацию. Часть 3 |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
14.06.2009 14:11 |
ЛЕКАРСТВЕННЫК ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки. Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками.в варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие норадреналин.
Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина – в везикулах.
В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. Исходя из этого принципа, выделяются альфа- и бэтта-адренорецепторы. Основные альфа-адренорецепторы представлены альфа-1- и альфа-2-адренорецепторами. Альфа-1-адренорецепторы локализуются постсинаптически, альфа-2-адренорецепторы – пресинаптически и вне синапсов. Физиологическая роль пресинаптических альфа-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе отрицательной обратной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Возбуждение этих рецепторов норадреналином (или другими веществами, обладающими альфа-2-адреномиметической активностью) тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. Альфа-2-адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов. Предполагается, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое. Они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином (альфа-1-адренорецепторы активируются преимущественно медиатором норадреналином).
Среди постсинаптических и внесинаптических бэтта-адренорецепторов выделяются бэтта-1-адренорецепторы (например, в сердце), бэтта-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах, матке) и бэтта-3-адренорецепторы (в жировой ткани).
Стимуляция определённых постсинаптических адренорецепторов сопровождается типичными для их активации эффектами: для стимуляции альфа-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает); при стимуляции бэтта-2-адренорецепторов обычно наблюдается снижение функций эффекторного органа. Возбуждение бэтта-1-адренорецепторов сердца сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма и облегчением атриовентрикулярной проводимости.
На тромбоцитах имеются альфа-2-адренорецепторы, стимуляция которых повышает агрегацию , и бэтта-2-адренорецепторы, выполняющие противоположную функцию.
Адренорецепторы принимают участие в регуляции углеводного и жирового обменов. Возбуждение их приводит к активации аденилатциклазы, что приводит к распаду гликогена, освобождению из жировых тканей свободных жирных кислот.
Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов разнообразны:
? влияния на синтез норадреналина;
? нарушение депонипования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний;
? угнетение ферментативной инактивации норадреналина;
? влияния на выделение норадреналина из окончаний;
? нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;
? угнетение экстранейронального захвата норадреналина;
? непосредственное воздействие на адренорецепторы.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОМИМЕТИКИ).
Основные эффекты, связанные со стимуляцией постсинаптических и
Внесинаптических альфа- и бэтта-адренорецепторов
Альфа-адренорецепторы Бэтта-адренорецепторы
? сужение сосудов (особенно сосудов кожи, почек, кишечника, коронарных сосудов и других)
? сокращение радиальной мышцы радужки (мидриаз)
? снижение моторики и тонуса кишечника
? сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта
? сокращение капсулы селезёнки
? сокращение миометрия ? расширение сосудов (особенно сосудов скелетных мышц, печени, коронарных сосудов и других)
? повышение силы и частоты сердечных сокращений
? снижение тонуса мышц бронхов
? снижение моторики и тонуса кишечника
? снижение тонуса миометрия
? гликогенолиз
? липолиз
Лекарственные препараты, стимулирующие альфа- и бэта-
адренорецепторы (альфа- и бэта-адреномиметики).
Наиболее типичный представитель этой группы лекарственных препаратов – адреналин (эпинефрин).
Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему и в первую очередь на уровень артериального давления. Стимулируя бэтта-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим – ударный и минутный объёмы сердца. При этом увеличивается потребление миокардом кислорода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление сосудов может понизиться, повысится или не измениться. Чаще всего при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления сосудов (проявляется снижением диастолического давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения бэтта-2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие повышения систолического давления повышается. В высоких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление сосудов. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением бэтта-2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счёт сокращения musculus dilatator pupillae, в которой находятся альфа-адренорецепторы), внутриглазное давление снижается (уменьшается продукция внутриглазной жидкости).
Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя бэтта-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счёт возбуждения альфа- и бэтта-адренорецепторов). Musculus sphyncter urinae также сокращается, musculus detrusor urinae расслабляется.
При введении адреналина сокращается капсула селезёнки.
Адреналин оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связанно с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.
Секрецию слюнных желёз адреналин увеличивает (выделяется густая вязкая слюна).
Адреналин стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличивается содержание молочной кислоты и К+) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счёт жировых депо). При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода.
При воздействии адреналина на центральную нервную систему преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могут возникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и другие эффекты. На электроэнцефалограмме наблюдаются реакция пробуждения (наступает десинхронизация электроэнцефалограммы).
Продолжительность действия адреналина составляет 5 минут (при внутривенном введении), 30 минут (при подкожном введении.
Применяется адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергическихсостояниях немедленного типа. Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяется он и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими препаратами. Иногда применяется в качестве прессорного препарата (для этих целей чаще применяются норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы местных анестетиков. Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца. Адреналин находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.
Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма.
Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое стимулирующее действие на альфа-адренорецепторы, а также на бэтта-1-адренорецепторы (незначительное на бэтта-2-адренорецепторы).
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на альфа-адренорецепторы сосудов и повышением их периферического сопротивления. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин очень мало влияет на бэтта-2-адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием норадреналина суживаются.
Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются nervi vagii. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путём введения атропина. Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на бэтта-1-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объём) или практически не изменяется, или даже снижается, ударный объём возрастает.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и центральную нервную систему норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности эффектов существенно уступает последнему.
При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основным способом введения является внутривенный. После однократной инъекции норадреналин действует кратковременно, поэтому вводится внутривенно капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется. Метаболиты и незначительная часть неизменённого выводятся почками.
Применяется норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).
При кардиогенном и геморрагическом шокахс выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуется, так как вызываемый им спазм артериол ещё больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать альфа-адреноблокаторы и, возможно, бэтта-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезаменители.
Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии при сочетании с препаратами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани в месте введения норадреналина. Это связано с попаданием норадреналина в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в венк через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого осложнения.
Лекарственные препараты, стимулирующие преимущественно
альфа-адренорецепторы (альфа-адреномиметики).
Преимущественным действием на альфа-1-адренорецепторы обладает мезатон (фенилэфрина гидрохлорид). Аналогично норадреналину мезатон в основном влияет на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введении в течение примерно 20 минут, при подкожном – 40 – 50 минут), вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на центральную нервную систему. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приёме внутрь.
Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Мезатон используется в качестве прессорного препарата. Кроме того, он назначается местно при ринитах. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.
Альфа-2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На центральную нервную систему оказывает угнетающее влияние. Применяется местно при ринитах.
Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксилометазолин). Применяется местно при острых ринитах. Оказывает некоторое раздражающее действие.
Лекарственные препараты, стимулирующие преимущественно
бэта-адренорецепторы (бэта-адреномиметики).
Изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел) оказывает прямое стимулирующее влияние на бэтта-1- и бэтта-2-адренорецепторы. Основные эффекты изадрина связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя бэтта-1-адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и бэтта-2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелетных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее артериальное давление тоже снижается. Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца.
Изадрин эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 часа), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие бэтта-2-адренорецепторы.
Центральную нервную систему изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия выражена меньше.
Применяется изадрин при бронхоспазмах (вводится главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).
Побочные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.
Учитывая ряд побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с бэтта-1-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на бэтта-2-адренорецепторы. К ним относятся салбутамол (султанол), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек, партусистен) и другие. Они отличаются от изадрина мало выраженным влиянием на бэтта-1-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приёме внутрь и по сравнению с изадрином действие их сохраняется более продолжительное время (особенно тербуталина. Применяются указанные препараты в качестве брохолитиков (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.
Имеются препараты, избирательно стимулирующие бэтта-1-адренорецепторы. К ним относится добутамин (добутрекс, инотрекс). Основной эффект – выраженное положительное инотропное действие. Применяется в качестве кардиотонического препарата.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, БЛОКИРУЮЩИЕ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.
Лекарственные препараты, блокирующие преимуществено
альфа-адренорецепторы (альфа-адреноблокаторы).
Наличие у вещества альфа-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или “извращать” его. “Извращение” действия адреналина проявляется в том, что на фоне действия альфа-адреноблокаторов адреналин не повышает артериального давления, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока альфа-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на бэтта-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К синтетическим препаратам, блокирующим альфа-1- и альфа-2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.
Фентоламин (регитин) характеризуется выраженным, но кратковременным альфа-адреноблокирующим эффектом (10 – 15 минут при внктривенном введении). Кроме того, вызывает тахикардию (отчасти за счёт блока пресинаптических альфа-2-адренорецепторов), повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секркцию желёз желудка и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие. Артериальное давление фентоламин снижает, что обусловлено его альфа-адреноблокирующим и миотропным спазмолотическим действием. На гипергликемический эффект адреналина фентоламин практически не влияет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.
Тропафен сочетает в себе достаточновысокую альфа-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает снижение артериального давления и тахикардию. Тропафен является антагонистом альфа-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным (измеряется часами) альфа-адреноблокирующим действием и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.
К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи – дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин. Они отличаются от естественных более выраженными альфа-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.
В медицинской практике препараты, блокирующие альфа-1- и альфа-2-адренорецепторы, используются сравнительно редко. Наиболее важным эффектом альфа-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С ним связано применение этих препаратов при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и другие), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), при котором спазм артериол довольно типичное явление. Закономерно назначение альфа-адреноблокаторов при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, продуцирующая большое количество адреналина, что ведёт к значительному повышению артериального давления). Иногда альфа-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.
Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические альфа- адренорецепторы (альфа-1 и альфа-2). Следует учитывать, что блок пресинаптических альфа-2-адренорецепторов нарушает физиологическую авторегуляцию выделения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит избыточное высвобождение норадреналина, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стойкость блока постсинаптических альфа-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов альфа-1- и альфа-2-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является результатом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действующие преимущественно на постсинаптические альфа-1-адренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим альфа-2-адренорецепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических альфа-1-адренорецепторов становится более стабильным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии.
К препаратам, обладающим преимушественным влиянием на постсинаптические альфа-1-рецепторы, относится празозин (пратсиол, минипресс). По альфа-1-адреноблокирующей активности превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект празозина – снижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна небольшая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.
Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30 – 60 минут и сохраняется в течение 6 – 8 часов. Применяется в качестве антигипертензивного препарата, назначается обычно внутрь.
Альфа-1-адреноблокаторы теразозин, тамсулозин, альфузозин используются также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Наиболее избирательным действием на адренорецепторы предстательной железы (подтип альфа-1А) обладает тамсулозин (омник). Блокада альфа-1А-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части мочеиспускательного канала. Это приводит к увеличению скорости тока мочи и в целом к улучшению её оттока из мочевого пузыря.
Лекарственные препараты, блокирующие преимущественно
бэта-адренорецепторы (бэта-адреноблокаторы).
Наиболее широко применяемым бэтта-адреноблокатором является анаприлин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан). Он блокирует бэтта-1- и бэтта-2-адренорецепторы (сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и другие). Блокируя бэтта-1-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда. Артериальное давление при введении анаприлина снижается, особенно при длительном применении. Это связано в определённой степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление сосудов вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем снижается. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также понижением продукции ренина. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадреналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением бэтта-2-адренорецепторов сосудов.
Анаприлин повышает тонус бронхов и может спровоцировать бронхоспазм (результат блока бэтта-2-адренорецепторов бронхов). Является антагонистом адреналина а отношении его гипогликемического и липолитического действий.
Анаприлин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится почками.
Применяется анаприлин при лечении стенокардии (блок бэтта-1-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), артериальной гипертензии (длительное введение препарата сопроводлается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мерцании предсердий (в результате угнетения бэтта-1-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используется для устранения тахикардий различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмий, вызванных адреномиметиками или гликозидами наперстянки. Применяется анаприлин и при глаукоме.
Возможны побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторожностью следует назначать анаприлин пациентам, стридающим сахарным диабетом, так как он пролонгирует лекарственную гипогликемию.
К блокаторам бэтта-1- и бэтта-2-адренорецепторов относятся также окспренолол (тразикор, коретал) и ряд других препаратов.
К препаратам, блокирующим преимущественно бэтта-1-адренорецепторы относится метопролол (беталок, селокен). На бэтта-2-адренорецепторы бронхов, сосудов оказывает незначительное действие. Применяется внутрь при артериальных гипертензиях, сердечных аритмиях, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушения сна. При бронхиальной астме может несколько повышать тонус бронхов.
К бэтта-1-адреноблокаторам относится также талинолол (корданум) и атенолол (тенормин). Последний вызывает длительный блок бэтта-1-адренорецепторов сердца. Основные свойства обоих препаратов и показания к их применению аналогичны таковым для метопролола.
Лекарственные препараты, блокирующие альфа- и бэта-адренорецепторы
(альфа-, бэта-адреноблокаторы).
Препаратом, блокирующим оба типа адренорецепторов (бэтта-1, бэтта-2, альфа-1) является лабеталол (трандат). Снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Лабеталол хорошо всасывается при энтеральном введении, действует в течении 8 – 10 часов. Применяется в качестве антигипертензивного препарата.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология