|
Гормональные лекарственные препараты. Часть 3. |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
15.06.2009 23:02 |
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ).
Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них играют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон).
Кортикостероиды подразделяются на 3 группы:
? глюкокортикоиды (гидрокортизон, 11-дегидрокортикостерон, кортикостерон);
? минералокортикоиды (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 11-дезокси-17-оксикортикостерон);
? половые гормоны (андростерон, андростендиол, эстрон, прогестерон).
Биосинтез и выделение глюкокортикоидов контролируется в основном адренокортикотропным гормоном передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов зависит от общего объёма экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме Na+ и К+. Важную роль играет также система ренин-ангиотензина. Адренокортикотропный гормон имеет меньшее значение.
Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.
Глюкокортикоиды.
Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор "активируется", что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс стероид-рецептор проникает в ядро клетки и, связываясь с дезоксирибонуклеиновой кислотой, регулирует транскрипцию определённых генов. Это стимулирует образование специфических информационных рибонуклеиновых кислот, которые влияют на синтез белков и ферментов.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное и многообразное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявляется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохранённом или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это проявляется одной из причин задержки развития репаративных процессов (кроме того, подавляется клеточная пролиферация и фибробластическая функция). У детей нарушается формирование тканей(в том числе костной ), замедляется рост.
Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систематическом применении глюкокортикоидов значительное количество жира накапливается на лице (луноподобное лицо), дорсальной части шеи, плечах.
Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме Nа+ (увеличивают их реабсорбцию в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) К+. в связи с задержкой Nа+ возрастают объём плазмы, гидрофильность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится Са2+ (особенно при повышенном его содержании в организме). Возможен остеопороз.
Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным и иммунодепрессивным действиями. Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Уменьшается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты. Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А2. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов, которые и ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы. Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением активности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, снижением содержания комплемента в плазме крови, снижением циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетающим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию.
При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно снижение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию адренокортикотропного гормона. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приёма глюкокортикоидов.
Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.
В качестве лекарственного препарата используется естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяются препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях. Внутрь и внутримышечно назначаются редко. При недостаточности надпочечников и других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый лекарственный препарат – гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).
Другие глюкокортикоиды, применяемый в медицинской практике, представляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По своим фармакологическим свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соотношением противовоспалительной и минералокортикоидной активностей, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивилат) – низкой всасываемостью при накожном применении.
Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3 – 4 раза, в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме Nа+. В связи с этим данный побочный эффект при его применении наблюдается реже, чем у гидрокортизона. Для внутривенного введения используется водорастворимый лекарственный препарат преднизолона гемисукцинат.
Выпускается также производное преднизолона – метилпреднизолон (метипред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия. Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) применяется местно в виде мази.
Значительно более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона – дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительный препарат примерно в 30 раз активнее гидрокортизона при минимальном влиянии на водно-солевой обмен. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введений (дексаметазон-21-фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном лекарственным препаратом является бетаметазон.
Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительный препарат активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выделение Nа+, Сl-, K+ и H2O практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.
Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко используются в качестве противовоспалительных и противоаллергических препаратов. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяются при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и другие), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорадке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Они применяются также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используются при шоках. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды широко используются при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако отмеченные препараты всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по два атома фтора: синафлан (флуоцинолона ацетонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяются они только местно в мазях, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считается рациональным сочетать их с противомикробными препаратами, например с неомицином.
Для местного применения рекомендован также глюкокортикоидный препарат бузедонит (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при использовании препарата на вазелиновой основе. Будезонид применяется также в виде порошка для ингаляций (пульмикорт турбохаллер).
К лекарственным препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится также беклометазона дипропионат, применяющийся в виде ингаляций, главным образом при бронхиальной астме и вазомоторных ринитах (поллинозах). Для ингаляций предназначен также флутиказона пропионат (фликситид), практически не оказывающий системного действия. Выпускается в виде аэрозоля или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством. Применяется при бронхиальной астме. Назначается 2 раза в день.
Побочный эффекты как правило являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушениям электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отёков, повышения артериального давления. Возможно значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушения распределения жира. Замедляется процесс регенерации, может быть изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, возможен остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.
Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие – блокируют рецепторы глюкокортикоидов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Они используются при синдроме Кушинга (возникает при гиперфункции надпочечников или длительном лечении кортикостероидами; характеризуется ожирением – отложение жира на животе, задней поверхности шеи, лунообразное лицо – гирсутизмом, артериальной гипертензией, остеопорозом и так далее), а также для исследования продукции кортикотропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначается только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.
Минералокортикоиды.
Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезоксикортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на электролитный обмен превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20 – 30 раз. Альдостерон, аналогично глюкокортикоидам, связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным выражением физиологической активности минералокортикоидов является их влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание Nа+ и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция К+.
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительный и противоаллергические свойства них отсутствуют.
Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортикостерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводится внутримышечно или имплантируется подкожно в виде таблеток. Более продолжительным действием обладает дезоксикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокортизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он обладает также выраженным противовоспалительным действием. Вводится внутрь.
Применяются минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, они используются при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме Nа+ и воды. Появляются отёки, пастозность тканей, асцит (накопление жидкости в полости брюшины). Повышается артериальное давление. В тяжёлых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Одни нарушают их синтез (например, метипранон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические рецепторы избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится спиронолактон, используемый в качестве диуретика.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ,
ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ
И АНТАГОНИСТОВ.
Лекарственные препараты
гормонов женских половых желёз.
В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и жёлтым телом (гестагены). Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме (преимущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче. Химически – это соединения стероидного ряда. Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых признаков. Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла.
Основным гормоном жёлтого тела является прогестерон. В печени он превращается в прегнандиол, который и выделяется с мочой. Гестагены (прогестагены), так же как эстрогены, относятся к соединениям стероидного ряда. Гестагены способствуют дальнейшей трансформации слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла (секреторная фаза), а при оплодотворении яйцеклетки – формированию децидуальной оболочки и плаценты. Источником гестагенных и эстрогенных гормонов является также плацента. Последняя продуцирует гонадотропный хорионический гормон (лютеинизирующий) сходный по характеру действия с соответствующим по функции гормоном передней доли гипофиза. Если оплодотворения не наступает, жёлтое тело подвергается обратному развитию и наступает менструация – отторжение функционального слоя слизистой оболочки матки. Регулируется продукция гормонов половых желёз гонадотропными гормонами передней доли гипофиза.
Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связываясь со специфическими рецепторами. Основная локализация действия – ядро клетки, где эстроген- или гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путём влияет на синтез белка. Наибольшие количества эстрогенных и гестагенных (прогестагенных) рецепторов находятся в матке, влагалище, грудных железах, а также в гипоталамусе и передней доле гипофиза.
Эстрогенные и антиэстрогенные лекарственные препараты.
Химически препараты эстрогенов подразделяются на стероиды (естественные гормоны и их производные) и соединения нестероидной структуры (синтетические препараты).
Из эстрогенов стероидного соединения в медицинской практике применяется эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также эстрадиол. Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Вводятся эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах.
Существенно отличается от названных лекарственных препаратов полусинтетический лекарственный препарат этинилэстрадиол (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген (в 50 раз активнее эстрона). Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приёме внутрь. Принимается по одной таблетке 1 – 2 раза в день.
Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол. Принимается внутрь. Входит в состав контрацептивных препаратов.
При энтеральном введении эффективны также синтетические лекарственные препараты нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них синэстрол (гексестрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначается внутрь и внутримышечно.
Эстрогены применяются при недостаточной функции яичников (при нарушении менструального цикла – аменорее, дисменорее, при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используются в комплексной терапии пациентов, страдающих раком предстательной железы, а также раком молочной железы (у женщин старше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированных контрацептивных препаратов.
Заместительная гормональная терапия широко используется при климактерических расстройствах. Для их профилактики и лечения применяются эстрогены и их сочетания с гестагенами и антиандрогенами. К числу таких препаратов относятся: прогинова – 21, климара, цикло-прогинова, климинорм, климен, гинодиан-депо, дивина, дивитрен, дивигель.
При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения. Вместе с тем, эстрогены повышают свёртываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболий. Иногда наблюдаются отёки. При введении эстрогенов внутрь возможны тошнота, рвота, понос. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию (развитие женских вторичных половых признаков), снижают либидо, половую потенцию.
У женщин в возрасте до 60-ти лет при опухолях половых органов, молочных желёз эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуется вводить при эндометриозе, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек.
За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа лекарственных препаратов – антиэстрогенные лекарственные препараты. Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов. В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (освобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (освобождение гонадотропных гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется. В результате увеличивается выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размеров яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, например кломифенцитрат (клостильбегит), применяется в случае бесплодия у женщин. Кроме того, антиэстрогенные препараты – тамоксифен и торемифен (фарестон) – используются при лечении рака молочной железы.
Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные лекарственные препараты.
Все гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используются прогестерон или его синтетические производные: оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезированы препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона – норгестрел, норэтиндрол, норэтистерон, диметистерон и другие.
Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желёз. Назначается внутримышечно, вводится ежедневно.
К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается до 7 – 14 дней. Вводится внутримышечно в масляных растворах. Длительно действующим лекарственным препаратам является также медроксипрогестерона ацетат. Внутримышечно вводится 1 раз в 14 дней. Назначается также энтерально.
Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5 – 15 раз. Эффективен при приёме внутрь. Назначается обычно сублингвально. Таблетку необходимо держать под языком до полного рассасывания.
Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и другие), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия – 1 – 3 дня.
Применяются гестагены при недостаточности функций жёлтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных препаратов.
Созданы антагонисты гестагенных гормонов – антигестагенные лекарственные препараты. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон (RU486). Он активно связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и другие). Гестагенной (агонистической) активностью мифепростон не обладает. В медицинской практике в основном используется способность мифепростона вызывать аборт. В этих случаях, чем раньше назначен мифепростон после наступления беременности, тем выше его эффективность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепростон назначается в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепростона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяются в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов для каждого из них. Антигестагенные препараты могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.
Противозачаточные (контрацептивные) лекарственные препараты для энтерального применения и имплантации.
Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие:
? Комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
? Препараты, содержащие микродозы гестагенов.
Из эстрогенных препаратов обычно используется этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относится к производным тестостерона (норэтиндрол, норгестрел, левоноргестрел и другие). Выделяются монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогенол, минизистрон, ригевидон, фемоден и другие), а также двух- и трёхфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьируется содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдаются в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, а к трёхфазным – триквилар, тризистон, три-регол и другие.
Механизм действия этих препаратов – подавление овуляции. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и другие), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100%-ный контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле они назначаются с 5-го дня менструального цикла и принимаются в течение 21-го дня. После прекращения приёма этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептиков и особенностей организма. При длительном использовании контрацептиков этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не оказывает в итоге отрицательного влияния на плод.
Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1 – 2 месяца). Затем частота их снижается и достигает 5 – 10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышения свёртывания крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболий), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение ("нагрубание") молочных желёз, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и другие.
Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, молочных желёз, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяются не только как противозачаточные препараты, но и с лечебной целью. Так, они используются при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.
Вторая группа противозачаточных препаратов включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и другие. Механизм их действия не совсем ясен. Считается, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через неё сперматозоидов. Показано также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определённое значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная активность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например, влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.
Основные побочные эффекты – появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головные боли, депрессия и другие. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 месяца после прекращения приёма гестагенных контрацептивов.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов (поэтому использовать их нужно точно в соответствие с инструкцией – обычно до 4-х раз в месяц – в противном случае можно вызвать серьёзный гормональный дисбаланс), которые применяются в первые 24 – 48 часов после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например, постинор (содержит левоноргестрел).
Лекарственные препараты мужских половых желёз
(андрогены) и антиандрогенные лекарственные препараты.
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон. Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, который обладает наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, локализующимся внутриклеточно. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен другим стероидам.
Под влиянием тестостерона развиваются мужские половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, Са2+, Na+, Cl— и так далее. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.
В медицинской практике широко применяются эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестенат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путём. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестенат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Препараты вводятся внутримышечно.
Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию сходен с тестостероном, но в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приёме внутрь.
Применяются лекарственные препараты с андрогенной активностью при недостаточности функций мужских половых желёз (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60-ти лет), при дисменорее, при климактерических расстройствах.
Андрогены могут вызывать побочные эффекты: у женщин наблюдается маскулинизирующий эффект (вирилизм) – огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и так далее. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и Nа+. Метилтестостерон может вызвать желтуху.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить препаратом гормонов гипоталамуса гонадорелином или его синтетическим аналогом леупрорелином, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме. Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы. Способность подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые препараты кетоконазол и его аналоги (за счёт ингибирования цитохрома Р450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.
Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы препаратов:
? блокаторы андрогенных рецепторов – ципротеронацетат (андукор), флутамид;
? ингибиторы 5альфа-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон – финастерид.
Ципротеронацетат является производным прогестерона. Конкурируя за андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических органах-мишенях подавляет сперматогенез. После прекращения введения препарата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 месяца. Блокируя андрогенные рецепторы в центральной нервной системе, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротеронацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, снижению продукции андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.
Применяется ципротеронацетат при тяжёлом гирсутизме у женщин, при акне, при гиперплазии простаты, при гиперсексуальности у мужчин.
Одним из ингибиторов 5альфа-редуктазы является финастерид. Данный лекарственный препарат снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение – лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры простаты и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую функцию и либидо не влияет.
Анаболические стероиды.
Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, то есть обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфатов и кальция. Использование анаболического действия лекарственных препаратов гормонов мужских половых желёз лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические лекарственные препараты, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности.
К активным длительно действующим анаболическим стероидам относятся феноболин (нандролона фенилпропионат) и ретаболин (нандролона деканоат, дека-дураболин). Феноболин действует в течение 7 – 15 дней, ретаболин – 3 недели. Эффект их развивается постепенно (для феноболина – через 1 – 2 дня, для ретаболина – через 2 – 3 дня). Вводятся внутримышечно в масляных растворах.
Непродолжительным действием обладает метандростенолон (дианабол, неробол). Он назначается в таблетках ежедневно (1 – 2 раза в сутки).
Синтезированы и другие анаболические стероиды – оксандролон, станозол, этилэстренол, силаболин и другие.
Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцифекация костей. Благоприятное влияние оказывают эти препараты на процессы регенерации. Используются анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенеративных процессов (например, при костных переломах).
При применении препаратов возможны побочные эффекты, связанные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отёки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда – нарушения функций печени.
Анаболические стероиды противопоказаны при беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология