|
Лекарственные препараты, влияющие на иммунные процессы. |
 |
 |
 |
|
Автор: Administrator
|
|
20.06.2009 00:45 |
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
Патологически повышенные реакции на антиген, которые вызывают повреждение тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили название аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). В развитии разных типов аллергических реакций принимают участие 2 механизма иммуногенеза – гуморальный, обусловленный продукцией антител, и клеточный, в реализации которого принимают участие многие иммунокомпетентные клетки. Как известно, иммунный ответ формируется взаимодействием между фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т-супрессорами), эффекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками; В-клетками, продуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе, тучными клетками). Лимфоциты, активированные антигеном, а также моноциты и макрофаги продуцируют биологически активные пептидные соединения, регулирующие и усиливающие иммунный ответ. Эта группа соединений называется цитокинами. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, нередко обозначаются лимфокинами.
Цитокины играют важнейшую роль в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Цитокины оказывают большое влияние и на течение воспалительного процесса. Они обладают также антипролиферативным, антимикробным и противовирусным действиями.
Реакции гиперчувствительности подразделяются на следующие группы:
? реакции гиперчувствительности немедленного типа (проявляются через минуты или часы после повторного контакта с антигеном);
? реакции гиперчувствительности замедленного типа (возникают через 2-е – 3-е суток и более).
Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами. Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, базофилов и других). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени (от обратимых функциональных изминений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, “медленно реагирующая субстанция анафилаксии”, брадикинин, серотонин, простагландины, фактор, активирующий тромбоциты и другие. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся: аллергический бронхоспазм, ринит, конъюнктивиты, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и другие.
Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локализованные на макрофагах (а также на моноцитах и других антигенпредставляющих клетках) и взаимодействуют с ними. Следует иметь в виду, что в тимусе вырабатывается группа веществ типа гормонов (в том числе тимозин), которые регулируют созревание прекурзоров Т-лимфоцитов. При аллергиях замедленного типа медиаторами аллергии является ряд цитокинов. К ним относятся интерлейкин-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов и другие. К замедленным реакциям гиперчувствительности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.
Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определённая пища и другие). Устранение контакта с аллергеном даёт наилучший результат. Если вследствие тех или иных причин не удаётся избежать воздействия аллергена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации. В данном случае вводятся малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему.
При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используется неспецифическая гипосенсибилизация с помощью лекарственных препаратов из группы иммунодепрессантов, которые подавляют иммуногенез.
Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические лекарственные препараты, снижающие высвобождение и действие "медиаторов аллергии". Кроме того, в некоторых случаях возникает необходимость симптоматической терапии (например, при анафилактическом шоке).
Весьма перспективно использование при аллергиях блокаторов лейкотриеновых рецепторов, ингибиторов 5-липооксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов, а также блокаторов рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, активирующий тромбоциты.
Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем фармакотерапия разных типов аллергий имеет свои особенности.
При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применяются следующие группы лекарственных препаратов:
1. Лекарственные препараты, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считается, что такой эффект является компонентом противоаллергического действия глюкокортикоидов, кромолин-натрия и кетотифена, веществ с ?-адреномиметической активностью, адреналина;
2. Лекарственные препараты, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чувствительными к нему тканевыми рецепторами: противогистаминные препараты – блокаторы Н1-рецепторов (димедрол, дипразин и другие);
3. Лекарственные препараты, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока (имеется в виду прежде всего резкое падение артериального давления и бронхоспазм):
3.1. адренимиметики,
3.2. бронхолитики миотропного действия.
4. Лекарственные препараты, уменьшающие повреждение тканей:
4.1. лекарственные препараты, подавляющие иммуногенез,
4.2. противовоспалительные лекарственные препараты:
4.2.1. стероиды,
4.2.2. лекарственные препараты нестероидной структуры.
С этой целью используются обычно стероидные противовоспалительные лекарственные препараты.
При аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа применяются в основном две группы лекарственных препаратов: лекарственные препараты, подавляющие иммуногенез, и лекарственные препараты, уменьшающие повреждение тканей.
1. Лекарственные препараты, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов, являются глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксические препараты.
Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счёт влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также ?-интерферона. Уменьшается цитотоксичность определённых популяций Т-лимфоцитов (так называемых киллеров). Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем, в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на продукцию специфических антител и на образование комплекса антиген-антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности. Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действий и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.
Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин (сандиммун), который относится к пептидным антибиотикам. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их активацию. Выраженное угнетающее влияние оказывает циклоспорин на Т-хелперы. Снижает продукцию интерлейкинов (ИЛ-2), ?-интерферона. Незначительно угнетает кроветворение, однако он обладает нефротоксичностью и может нарушать функцию печени. Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводится препарат внутрь и внутривенно.
По вызываемому эффекту к циклоспорину близок такролимус (FK-506, програф). Относится к группе антибиотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина (до 100 раз). Применяется при трансплантации органов и тканей, вводится энтерально, внутривенно. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.
У цитотоксическим веществам относятся алкилирующие препараты (циклофосфан), антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), некоторые антибиотики (например, актиномицин С) и другие. Иммунодепрессивное действие цитотоксических препаратов, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.
С целью подавления иммунитета используется азатиоприн (имуран). По структуре и характеру действия сходен с меркаптопурином. Однако у азатиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-меркаптопурин, который превращается в другие метаболиты. Обладает цитотоксическим действием на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей степени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов. Основное проявление токсического действия азатиоприна – угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, тошнота, рвота, понос, иногда – дисфункция печени и желтуха. Применяется при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и других) и как резервный препарат при пересадке органов.
Циклофосфан назначается по тем же показаниям, что и азатиоприн.
2. Лекарственные препараты, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического процесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в данной фазе эффективны противовоспалительные лекарственные препараты стероидной и нестероидной структур.
Противогистаминные лекарственные препараты
(блокаторы Н1-рецепторов).
Противогистаминные лекарственные препараты блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина (возникает при повреждении тканей, связанном с взаимодействием антигена с антителом или введением специальных веществ – так называемых либераторов гистамина, способствующих высвобождению активного гистамина) под влиянием противогистаминных лекарственных препаратов практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.
Стимуляция гистамином Н1-рецептороввызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, матки. Н2-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желёз желудка, деятельности сердца, липидного обмена. Кроме того, Н2-рецепторы, по-видимому, играют определённую роль в развитии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на гистамин участвуют как Н1-, так и Н2-рецепторы (последние в значительно меньшей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину обнаружены в центральной нервной системе.
Противогистаминные лекарственные препараты, блокирующие Н1-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отёка; гиперемию и зуд при энтодермальном введении гистамина или при освобождении в коже эндогенного гистамина. Эти лекарственные препараты не влияют на стимуляцию гистамином секреции желёз желудка.
Наиболее распространённые лекарственные препараты этой группы по химическому строению могут быть отнесены к следующим рядам соединений:
? этаноламины – димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин);
? этилендиамины – супрастин (хлоропирамин;
? фенотиазины – дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен);
? производные хинуклидина – фенкарол (квифенадин);
? тетрагидрокарболины – диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил);
? производные пиперидина – терфенадин (селдан), лоратадин (кларитин).
Помимо специфического антагонизма с гистамином и противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов характеризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрастина типично угнетающее влияние на центральную нервную систему. Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, наркотических анальгетиков и анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.
Тавегил, фенкарол, терфенадин и лоратадин обладают незначительным седативным действием.
Диазолин на центральную нервную систему практически не влияет, чем существенно отличается от других препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).
Большинство лекарственных препаратов характеризуется более или менее выраженными анестезирующими свойствами. Димедрол обладает отчётливой ганглиоблокирующей активностью и в связи с этим может понижать артериальное давление. Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует ?-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спазмолитическими свойствами; у ряда препаратов отмечена м-холиноблокирующая активность.
Всасываются данные лекарственные препараты хорошо как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дипразина, фенкарола – 4 – 6 часов, тавегила – 8 – 12 часов, терфенадина – 12 – 24 часа, лоратадина – 24 часа. Продолжительность эффекта диазолина может достигать 2-х суток и более.
Применяется данная группа лекарственных препаратов главным образом при различных аллергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевротическом отёке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приёмом антибиотиков или других медикаментов. Малоэффективны они при бронхиальной астме и при анафилактическом шоке (в последнем случае лекарственным препаратом выбора является адреналин).
Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, угнетающие центральную нервную систему, иногда применяются с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.
Вводятся лекарственные препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Лекарственные препараты, обладающие раздражающими свойствами (например, дипразин, фенкарол, диазолин), при приёме внутрь целесообразно назначать после еды.
Переносятся блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирующей активностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Терфенадин иногда способствует развитию аритмий сердца, увеличивает интервал QТ. Димедрол, дипразин и супрастин могут вызывать седативный эффект, сонливость.
Лекарственные препараты с седативным действием не рекомендуется принимать во время работы лицам таких профессий, которые требуют особенно большого внимания и быстрых реакций (работникам транспорта и другим). В данном случае целесообразно назначение диазолина, не влияющего на центральную нервную систему. Возможно также использование тавегила, фенкарола, терфенадина и лоратадина. Однако важно удостовериться в отсутствии повышенной чувствительности к этим лекарственным препаратам. При заболеваниях печени и почек противогистаминные лекарственные препараты следует использовать с осторожностью. При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут возникать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.
ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
Лекарственные препараты, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используются в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяются биогенные вещества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ) и синтетические соединения (например, левамизол).
Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодепрессивных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров и в целом повышает напряжённость клеточного иммунитета. Применяется при иммунодефицитных состояниях (после лучевой терапии и химиотерапии у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, при хронических гнойных и воспалительных процессах и так далее), лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.
Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, обладают противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием. Выделяются ?-, ?-, и ?-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммунитет обладает ?-интерферон. Иммунотропное действие интерферонов проявляется в активации макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Выпускаются лекарственные препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови человека (интерферон, интерлок) а также рекомбинантные интерфероны (реаферон, интрон А, бетаферон). Применяются при лечении ряда вирусных инфекций (например, гриппа, гепатита), а также при некоторых опухолевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).
Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используются так называемые интерфероногены (например, полудан, продигиозан), повышающие продукцию эндогенных интерферонов.
В качестве иммуностимуляторов назначаются также некоторые интерлейкины, например, рекомбинантный интерлейкин-2.
БЦЖ используется для вакцинации против туберкулёза. В настоящее время БЦЖ иногда применяется в комплексной терапии рядя злокачественных опухолей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Некоторый положительный эффект отмечен при острой миелоидной лейкемии, некоторых видах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и молочной железы, при поверхстном раке мочевого пузыря.
Одним из синтетических иммуностимулирующих лекарственных препаратов является левамизол (декарис). Он обладает выраженной противоглистной активностью, а также иммуностимулирующим действием. Механизм последнего недостаточно ясен. Имеются данные, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяется при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, ряде опухолей. Назначается левамизол в комбинации со специфически действующими лекарственными препаратами. Вводится внутрь. При его однократном приёме побочные эффекты практически не проявляются. Вместе с тем при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают многие побочные эффекты, в том числе достаточно серьёзные. Так, могут быть выраженные аллергические реакции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз). Кроме того, отмечаются неврологические нарушения (возбуждение, бессонница, головная боль, головокружение) и диспепсические явления (тошнота, рвота, понос). В связи с возможным угнетением кроветворения при многократном введении левамизола необходимо контролировать картину периферической крови.
|
© 2012 Медресурс.Инфо. Все права защищены.
Joomla! — свободное программное обеспечение, распространяемое по лицензии GNU/GPL.
|
|
|
Фармакология